文章來源：藥智網(wǎng)
10月25日，上海一女子因患系統(tǒng)性紅斑狼瘡，后因各種原因?qū)е录膊】刂撇患眩罱K導(dǎo)致腎衰竭，需要常年透析維持生命，最終赴瑞士接受安樂死。
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10月29日，葛蘭素史克（GSK）與恩沐生物達(dá)成最新協(xié)議，將以高達(dá)8.5億美元的總金額，從恩沐生物收購一種名為CMG1A46的新藥，而GSK表示這款新藥或?qū)⒊蔀槠平?span id="yu2cswa" class="qnt-link">紅斑狼瘡這一頑疾的關(guān)鍵。
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11月5日，邦耀生物宣布，其開發(fā)的“靶向CD19非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞注射液”的臨床試驗(yàn)申請（IND）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)，適應(yīng)證恰好就是“中度或重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）”?
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短短半月，一邊是患者選擇毅然赴死，一邊是藥企加速推進(jìn)新藥上市，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（簡稱SLE）領(lǐng)域?yàn)楹螘霈F(xiàn)如此戲劇性的一幕？?
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更關(guān)鍵的是，現(xiàn)階段的SLE治療究竟是怎樣的格局，臨床上迫切的臨床需求是什么？哪些突破性創(chuàng)新療法將在未來阻止更多悲劇的發(fā)生？?
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不死的癌癥
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SLE并非無藥可救?
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所謂系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣，目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，是自免系統(tǒng)疾病中較突出的疾病類型，突出表現(xiàn)為自身免疫性炎癥，血清中出現(xiàn)以抗核抗體（ANA）為代表的多種自身抗體及多器官和系統(tǒng)受累，一般情況下，SLE好發(fā)于育齡期女性，亞洲地區(qū)患病率約為2.5~9.9/10萬。?
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治療方面，雖然目前仍沒有明確有效的根治方法，臨床上仍以控制SLE疾病活動(dòng)，改善臨床癥狀，緩解疾病或達(dá)到最低疾病活動(dòng)度為主要目的，但隨著科學(xué)家對SLE的研究深入，其治療方式也從最初的部分緩解，逐漸實(shí)現(xiàn)了如今的完全緩解。
圖片來源：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道?
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而根據(jù)藥物作用機(jī)制，SLE的藥物治療則又可以分為抗炎治療、免疫抑制治療與靶向治療三個(gè)主要方向：?
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抗炎治療：通常情況下，作為貫穿了SLE整個(gè)病程的基本用藥，代表藥物有非甾體抗炎藥、羥氯喹與糖皮質(zhì)激素，其中羥氯喹之類的抗瘧藥，作為核心用藥原則通常建議患者優(yōu)先使用，而當(dāng)病情控制不佳后再逐漸加入激素治療，其中糖皮質(zhì)激素作為臨床一線用藥，能有效抑制結(jié)締組織水平的提升，并且能夠調(diào)控組胺物質(zhì)水平，是現(xiàn)階段SLE治療中最重要的藥物。?
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免疫抑制治療：其主要是通過抑制機(jī)體異常免疫表達(dá)來控制體內(nèi)細(xì)胞及體液免疫應(yīng)答，減輕組織免疫損傷，機(jī)制上主要包括清除致敏淋巴細(xì)胞、清除機(jī)體異常免疫反應(yīng)中的淋巴細(xì)胞、清除非特異炎癥中的非淋巴樣細(xì)胞和抑制殘存的淋巴樣細(xì)胞的功能，代表藥物有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。?
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生物靶向制劑：作為近年來迅速發(fā)展的治療方式，其核心機(jī)制主要包括抑制B和T淋巴細(xì)胞的活化，阻斷免疫細(xì)胞間的相互作用，以及抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生等，相較其他療法，其特點(diǎn)在于可作用于特定的病變部位，通過增加目標(biāo)局部的藥物濃度來減輕藥物對正常組織和細(xì)胞的毒性作用，也提高了治療的特異性。?
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原則上來講，SLE無論過去還是未來，其都并非一款絕對意義上的絕癥，只是其特殊的致病機(jī)制所導(dǎo)致的治療困難，且因?yàn)楝F(xiàn)階段治療藥物普遍存在的較強(qiáng)的副作用，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，因此目前SLE治療上正在逐漸由抗炎與免疫抑制劑向靶向抑制劑演變。?
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因此，以“激素替代”為方向新藥研發(fā)也在穩(wěn)步進(jìn)行中，成為眾多藥企爭相角逐的戰(zhàn)場。
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研發(fā)火熱
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SLE在研新藥活躍?
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據(jù)研究資料顯示，近年來隨著越來越多SLE發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵通路被揭示，如T、B淋巴細(xì)胞受體信號通路、細(xì)胞因子JAK-STAT信號通路、Toll樣受體信號通路等，顯著推動(dòng)了多種靶向治療如生物制劑、小分子制劑、miRNA類似物以及基因工程T細(xì)胞免疫療法在SLE中的開發(fā)及臨床應(yīng)用，目前全球范圍內(nèi)已有多款治療SLE藥物出現(xiàn)。?
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據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前，全球共有279條在研管線用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥，其中活躍管線（近3年有研究進(jìn)展）共有180余條，占比62%，高于創(chuàng)新藥領(lǐng)域平均活躍占比，充分顯示了全球新藥對SLE領(lǐng)域的研發(fā)熱情。
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)整理
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而從在研SLE新藥的臨床階段來看，處于臨床II期的管線數(shù)量最多，共計(jì)88款（活躍管線61款）；其次是臨床I期，共有80款（活躍管線56款）；而臨床III期，全球雖僅有21款藥物進(jìn)入該階段，但其活躍管線比例卻明顯更高，有18款藥物活躍。
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百花齊放
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SLE療法迭代迅速?
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現(xiàn)階段SLE治療的追求并非一味要求“根治”，通常情況下尋求更合理、更低副作用的方式實(shí)現(xiàn)癥狀的“完全緩解”才是根本，因此SLE的在研新藥主要圍繞“激素替代”四個(gè)字進(jìn)行。?
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而根據(jù)SLE在研新藥的技術(shù)類型，目前大致可分為小分子口服藥、單抗、雙抗、CGT等幾類。
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其中小分子藥物在研管線占比最高，單抗藥物發(fā)展最快，雙抗與CGT療法期望值最高，而三者也分別代表SLE治療的過去、現(xiàn)在與未來。?
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過去：小分子口服藥?
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小分子新藥的最大優(yōu)勢在于其可口服、合成工藝簡單、生物利用度高，因此SLE新藥研發(fā)的早期大多都是圍繞小分子藥物進(jìn)行。?
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發(fā)展至今，小分子SLE在研新藥的構(gòu)成已相當(dāng)復(fù)雜，既有新一代糖皮質(zhì)激素“甲潑尼龍琥珀酸鈉 ”已處于注冊申請階段，也有氘可來昔替尼 、烏帕替尼、奧布替尼等小分子靶向藥進(jìn)入臨床階段，而總體來看，由于小分子新藥選擇性作用于細(xì)胞表面分子或細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的某些信號分子來緩解病情的方式成為現(xiàn)實(shí)，SLE小分子在研新藥也逐漸邁入了“靶向治療”時(shí)代。?
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目前，SLE的靶向治療可主要分為激酶抑制劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、促細(xì)胞凋亡的抑制劑與其他四大類，其中以JAK抑制劑與BTK抑制劑為主的激酶抑制劑，在所有在研管線中占比最大。
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JAK抑制劑：為細(xì)胞內(nèi)非受體型蛋白酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四個(gè)成員，其抑制劑能夠抑制Janus 激酶信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（JAK-STAT）通路，影響細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減少異常免疫反應(yīng)，其在SLE治療中時(shí)有新進(jìn)展。研究較靠前的管線有BMS的氘可來昔替尼、艾伯維的烏帕替尼、禮來的巴瑞替尼；國內(nèi)企業(yè)相關(guān)管線則有石藥歐意的SYHX-1901、愛科諾生物的AC-201、恒瑞醫(yī)藥的硫酸艾瑪昔替尼等。
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BTK抑制劑：為B細(xì)胞受體信號通路中的關(guān)鍵激酶，生理情況下，BTK參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞成熟、增殖、分化、凋亡、細(xì)胞遷移等過程。其抑制劑能夠減少B細(xì)胞及固有免疫細(xì)胞的活化，進(jìn)而調(diào)控異常免疫反應(yīng)。該抑制劑也是SLE在研小分子靶向藥物中的主要方向，目前研究靠前主要有諾誠健華的奧布替尼、基因泰克的非盧替尼、默克的依伏替尼、BMS的伯來布替尼。?
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現(xiàn)在：單抗類藥物?
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在越來越多SLE發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵通路被揭示的過程中，除了小分子靶向制劑發(fā)展迅速外，靶向單抗也是目前最受期待的創(chuàng)新療法之一。?
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其中B、T淋巴細(xì)胞受體與細(xì)胞因子信號通路在SLE抗體藥物研發(fā)應(yīng)用中最頻繁，是目前靶向治療研究的最主要方向，目前針對這些關(guān)鍵細(xì)胞/通路開發(fā)的單抗類藥物約30余種，比如熟知的貝利尤單抗、泰它西普、阿尼魯單抗等，另外還有多種靶向單抗已取得突破性成果。
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表1.?部分活躍SLE單抗靶向療法及分類（點(diǎn)擊查看大圖）
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從數(shù)據(jù)上來看，生物制劑在SLE 治療中的地位正在逐漸提高，其作用直接、副作用更小等特點(diǎn)也導(dǎo)致靶向抗體藥物等生物制劑在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。細(xì)節(jié)上，在靶向單抗領(lǐng)域，靶向B淋巴細(xì)胞方向的在研藥物數(shù)量明顯高于企業(yè)幾者，這主要源于B細(xì)胞更直接參與SLE系統(tǒng)性器官損傷的自身免疫致病過程，是引起自身抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物在臟器沉積、激活補(bǔ)體導(dǎo)致器官功能進(jìn)行性損傷的重要原因。?
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不過，現(xiàn)階段的靶向抗體藥物并非已經(jīng)足夠完美，其在有效性方面仍存在不少問題，多數(shù)只能短時(shí)間內(nèi)緩解患者的癥狀，因此SLE靶向單抗藥物的主要研究方向仍是尋找療效更顯著、更持久的方法。此外，由于SLE存在多種細(xì)胞/通路異常且交互關(guān)聯(lián)，未來多靶點(diǎn)聯(lián)合治療、治療性抗體的細(xì)胞內(nèi)遞送突破或可為領(lǐng)域帶來新的機(jī)遇。?
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未來：雙抗、CGT
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現(xiàn)如今，雙抗在自免領(lǐng)域的研究越來越受關(guān)注，目前已取得不少前期成果，靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞是治療多種自身免疫疾病的關(guān)鍵策略，相較上述靶向單抗藥物而言，其具有更強(qiáng)特異性結(jié)合、更低不良反應(yīng)、更低藥物劑量、更性價(jià)比生產(chǎn)成本等多種優(yōu)勢。?
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目前來看，雙抗成為繼單抗藥物之后，SLE患者全新的治療選擇。?
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據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球活躍的SLE雙/三抗在研管線數(shù)量不多，也尚無任何一款治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的雙/三抗獲批上市，目前SLE雙抗療法的最高臨床階段僅位于臨床II期，預(yù)計(jì)短期內(nèi)仍將處于來持續(xù)探索階段。
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表2.部分“活躍”SLE雙/三特異性抗體在研管線（點(diǎn)擊查看大圖）
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其中，貝林妥歐單抗與MGD-010兩款新藥的臨床進(jìn)展最快，均處于臨床II期，前者作為全球第一個(gè)批準(zhǔn)的雙特異性T細(xì)胞銜接器藥物，自2014年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病以來，其臨床應(yīng)用逐漸輻射，應(yīng)用指征也在不斷前移。?
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同時(shí)，Cullinan的CD19xCD3雙特異性抗體CLN-978用于治療中度至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的適應(yīng)癥近日也獲FDA新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請，也是首個(gè)在自身免疫性疾病中獲得FDA批準(zhǔn)IND的CD19 T細(xì)胞銜接器（TCE）。?
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另外，羅氏也擁有一款CD20/CD3雙抗Mosunetuzumab，同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞上的CD3和B細(xì)胞上的CD20，誘導(dǎo)T細(xì)胞靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。其已經(jīng)被納入針對紅斑性狼瘡的1期臨床試驗(yàn)，以評估其在該疾病中的安全性和有效性。該試驗(yàn)旨在評估Mosunetuzumab在SLE患者中的遞增劑量的安全性和耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，并為后續(xù)研究的劑量選擇提供依據(jù)。?
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除了雙抗創(chuàng)新療法，SLE新藥的另一個(gè)未來趨勢來源于CAR-T療法。
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早在2017年，首個(gè)CAR-T療法獲批用于治療血液癌癥之后，其關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的適應(yīng)癥拓展就已開始。直到2022年《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一篇關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的最新研究，再次激起了全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡CAR-T細(xì)胞療法的開發(fā)熱潮。?
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之所以CAR-T療法在SLE治療領(lǐng)域擁有足夠想象空間，其主要原因在于，研究過程中發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞制備的CAR-T細(xì)胞，可以攻擊患者的B細(xì)胞群體，以此減少B細(xì)胞對自身正常細(xì)胞的錯(cuò)誤攻擊，可使經(jīng)治療的患者B細(xì)胞水平迅速降至接近零，有害的自身抗核抗體急劇下降，這就表明靶向CD19陽性B細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞對治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡是安全的，且可能具有優(yōu)于目前已有療法的療效。?
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據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已有超過20項(xiàng)關(guān)于SLE適應(yīng)證的CAR-T療法在研，目前最高適應(yīng)癥狀態(tài)為臨床II期，共有9個(gè)創(chuàng)新療法，不僅有諾華、阿斯利康等全球醫(yī)藥巨頭參與其中，更有藥明巨諾、亙喜生物、明聚生物等國內(nèi)創(chuàng)新biotech企業(yè)領(lǐng)銜，充分顯示了全球生物醫(yī)藥公司對該療法的巨大興趣和信心。
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表3.部分“活躍”SLE領(lǐng)域CAR-T在研管線
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而更值得注意的是，這些療法中大多是靶向CD19陽性B細(xì)胞，少數(shù)靶向BCMA（B細(xì)胞成熟抗原）陽性的漿細(xì)胞，并且部分企業(yè)已經(jīng)開始涉及同種異體通用型CAR-T，比如邦耀生物的BRL-301、瑞加美生物的RJMty19、恩瑞愷諾生物的KN-5501、Nkarta的NKX-019等。
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表4.部分“活躍”SLE領(lǐng)域異體CAR-T在研管線
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不過，對于CAR-T療法應(yīng)用于SLE治療方面來講，通過異體技術(shù)解決患者可及性問題僅僅只是第一步，鑒于CAR – T細(xì)胞療法在癌癥患者身上有嚴(yán)重的副作用，導(dǎo)致致命的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，因此系統(tǒng)性紅斑狼瘡的CAR-T細(xì)胞療法副作用也是各個(gè)臨床試驗(yàn)首先要關(guān)注的問題。從目前的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，接受CAR – T細(xì)胞輸注治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者幾乎沒有出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性或感染等嚴(yán)重副作用。?
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但仍不可否認(rèn)，CAR-T療法極有希望成為人類攻克SLE的關(guān)鍵點(diǎn)，也將是未來系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的重要治療選擇之一。?
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結(jié)語?
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顯而易見，在面對SLE這一巨大的藍(lán)海市場，海內(nèi)外制藥企業(yè)均在加速推進(jìn)。?
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隨著近年來越來越多關(guān)鍵通路被揭示，理想中的“激素替代”成為現(xiàn)實(shí)，靶向小分子藥物、單抗、雙抗與CAR-T療法的出現(xiàn)也為患者提供了更多治療期望。?
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并且，在SLE領(lǐng)域新藥研究這個(gè)領(lǐng)域，明顯可以看到更多中國biotech企業(yè)參與其中，且部分創(chuàng)新療法的臨床研究進(jìn)度明顯處于地位。
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小分子口服藥方面，雖然其中BMS、艾伯維、禮來、默克、輝瑞等MNC企業(yè)的布局較深，但同樣不乏諾誠健華、石藥歐意、正大天晴、恒瑞醫(yī)藥等制藥強(qiáng)企深耕其中。?
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在單抗領(lǐng)域，其主要市場格局與小分子口服藥相類似，仍多以MNC為研發(fā)中堅(jiān)力量，但參與其中的國產(chǎn)企業(yè)性質(zhì)卻有所不同，多以天廣實(shí)生物、康諾亞生物、智翔金泰、華博生物等創(chuàng)新biotech企業(yè)為主。?
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而在雙/多抗與CAR-T領(lǐng)域，其市場格局卻大有不同，MNC企業(yè)的集中程度大幅下降，且研發(fā)進(jìn)度不再處于絕對的領(lǐng)導(dǎo)地位，反而是神州細(xì)胞、億一生物、宜明昂科、藥明巨諾、亙喜生物與明聚生物等biotech企業(yè)研發(fā)占領(lǐng)“高地”。?
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而很明顯，以目前國內(nèi)SLE新藥研發(fā)的趨勢來看，小分子、單抗等領(lǐng)域已不再是唯一的選擇，中國biotech力量反而更集中于雙/多抗、CAR-T等更新穎的市場領(lǐng)域。?
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未來，中國創(chuàng)新企業(yè)或真能借SLE如今“八仙過海，各顯神通”趨勢，完成對海外藥企真正意義上的“趕超”。
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來源：博藥/頭孢?
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