文章來源：藥品圈
近日，國際仿制藥和生物類似藥協(xié)會（IGBA，全球仿制藥行業(yè)代理人，會員包括美國普享藥協(xié)會AMA）發(fā)布了一份題為《系統(tǒng)博弈——原研藥企常青策略對仿制藥和生物類似藥市場準入影響的綜述》的報告，系統(tǒng)性揭示了原研藥企為延長藥品市場壟斷期而采取的多種策略。
這些策略被統(tǒng)稱為“常青策略”（Evergreen Strategies），目的是通過延長專利保護期限或利用監(jiān)管漏洞，阻礙仿制藥和生物類似藥進入市場，從而維持藥品高價并限制市場競爭。在全球藥品市場中，仿制藥和生物類似藥已占據(jù)超過70%的用量（Volume），在降低藥品成本、緩解國家醫(yī)療系統(tǒng)財務壓力以及提高患者可及性方面發(fā)揮了關鍵作用。報告認為原研藥企的“常青策略”正在破壞這一平衡，并呼吁行業(yè)各方重新審視知識產(chǎn)權保護與藥品可及性之間的平衡，努力構建高質(zhì)量的專利體系以及健全的監(jiān)管框架。
在我國藥業(yè)加速全球化和創(chuàng)新化的時代，該報告對原研藥企，仿制藥企，以及藥品監(jiān)管部門，醫(yī)保和專利部門，均有可參考之處。
下面簡要看看報告中羅列的7種主要“常青策略”及典型案例，審視這場也許永無休止的仿制創(chuàng)新系統(tǒng)博弈（Gaming System）。
注：以下措辭與觀點均源自IGBA報告，不代表識林觀點。
策略1：專利叢林（Patent Thickets）
原研藥企通過利用專利體系，針對同一藥品申請大量專利，從而延長其專利藥品的市場壟斷期，這被稱為“專利叢林”，其目的是通過復雜的專利網(wǎng)絡提高仿制藥和生物類似藥企的市場準入門檻，阻礙其競爭能力。在一些地區(qū)，預防性禁令（Preliminary Injunctions，即訴訟未決時可阻止藥物上市）的存在使得專利叢林策略更為有效。
利托那韋（Ritonavir）用于治療艾滋病，自1994年首次申請專利以來，已形成超過800個專利家族，覆蓋化合物本身及其后續(xù)創(chuàng)新、變體、衍生物、與其他化學物質(zhì)的組合、生產(chǎn)方法和使用方法。帕博利珠單抗（Pembrolizumab，即K藥）年治療費用約為16.5萬美元。截至2021年10月，其原研藥企已申請129項專利。利格列?。↙inagliptin）用于治療2型糖尿病，該品種及其復方制劑（利格列汀+二甲雙胍）在印度面臨原研藥企的多項專利侵權訴訟。盡管德里高等法院最終拒絕了預防性禁令請求，并指出原研藥企試圖通過重復申請專利來實現(xiàn)“常青”，但在訴訟期間（2022年2月至2023年3月），仿制藥企仍被阻止上市。
策略2：濫用專利鏈接（Patent Linkage）
專利鏈接策略將仿制藥或生物類似藥的審批、定價、報銷或列入醫(yī)保目錄與原研藥的專利狀態(tài)掛鉤，但并非僅僅對仿制藥企有利。原研藥企也可利用專利鏈接機制在審批過程中制造障礙，從而延長其藥品的市場壟斷期，阻礙低價藥品進入市場。
吡非尼酮（Pirfenidone）原研藥企通過專利鏈接策略起訴仿制藥企，延遲了仿制藥在加拿大審批。盡管仿制藥企最終勝訴，但整個訴訟過程耗時兩年，在此期間，低價版本的藥品無法上市。治療青光眼的拉坦前列素（Latanoprost）原研藥企則用類似策略延遲了仿制藥進入意大利市場，導致患者七個月無法獲得低價藥品，增加了經(jīng)濟負擔，同時給意大利醫(yī)療系統(tǒng)帶來了1400萬歐元的額外成本。最終，原研藥企因濫用常青策略被罰款1340萬歐元。
策略3：限制“瘦身標簽”（Skinny Label）
“瘦身標簽”（也譯作“標簽剔除”）本是監(jiān)管授予仿制藥和生物類似藥企在專利到期的適應癥上盡早推出產(chǎn)品的一種制度安排。當某一適應癥存在專利保護時，仿制藥企可以選擇從說明書中移除該專利適應癥，僅針對專利已到期的適應癥推出產(chǎn)品。這一機制對于確保非專利適應癥的競爭不被延遲至關重要。然而，原研藥企常常試圖限制“瘦身標簽”的適用范圍，從而阻礙低價藥品的上市。
馬昔騰坦（Macitentan）用于治療肺動脈高壓，其原研藥企在加拿大起訴了一家仿制藥企。盡管仿制藥企完全移除了專利適應癥，但法院仍支持原研，限制了“瘦身標簽”機制的使用。在美國，二十碳五烯酸乙酯（Icosapent ethyl）的原研藥企對仿制藥企提起專利侵權訴訟，盡管后者采用了“瘦身標簽”并明確聲明不涉及專利適應癥，原研仍然聲稱仿制藥企有意誘導醫(yī)生開具其仿制藥版本，從而直接侵犯專利。法院的介入導致仿制藥和生物類似藥企在采用“瘦身標簽”策略時面臨法律不確定性，必須十分謹慎表述其藥品的適應癥，以避免侵權指控。
策略4：產(chǎn)品跳轉（Product Hopping）
產(chǎn)品跳轉指的是原研藥企在市場競爭前夕推出略微改良或下一代版本的藥品，并鼓勵市場轉向新版本。新版本通常受到更新、更晚到期的專利保護。原研藥企往往會停產(chǎn)原版本，從而迫使患者轉向新版本。即使新版本沒有專利保護，這種策略仍會造成重大影響。原研藥企可以令原版本的仿制藥和生物類似藥過時，導致開發(fā)成本浪費，并延遲競爭。
在印度，阿爾茨海默病藥物美金剛（Memantine）原研藥企通過產(chǎn)品跳躍策略，將片劑（Namenda IR?）替換為膠囊版本（Namenda XR）。盡管兩者成分相同，但新版本價格更高，醫(yī)生更多地開具新版本處方。蓋胃平原研藥企在仿制藥即將上市英國之際，推出了名為新版本（Gaviscon Advance Liquid），并從英國國家衛(wèi)生服務（NHS）數(shù)據(jù)庫中撤回了原版本（Gaviscon Original Liquid）。由于醫(yī)生廣泛依賴NHS數(shù)據(jù)庫開具處方，這一策略導致醫(yī)生只能更多地開具新版本處方。此舉被英國競爭管理局發(fā)現(xiàn)。最終，原研藥企承認違反了英國和歐洲的競爭法，并同意支付1020萬英鎊的罰款。
策略5：定價策略（Pricing Strategies）
原研藥企通過掠奪性定價將藥品價格設定在不合理的低水平，迫使仿制藥和生物類似藥企退出市場或阻止其進入和擴大市場份額。大幅度降價看似為患者提供了短期利益，但本質(zhì)上仍是一種反競爭行為，其目的是排擠競爭對手并維持長期的市場壟斷，長遠來看仍會對醫(yī)療系統(tǒng)的可持續(xù)性、市場競爭的健康發(fā)展以及患者的長期利益產(chǎn)生負面影響。
美羅華（Rituximab）原研藥企通過將價格設定在低于產(chǎn)品成本的水平，試圖在關鍵的公共招標中阻止生物類似藥的進入阿根廷市場。此外，該公司在烏拉圭也采取了類似的定價策略，但被烏拉圭反壟斷機構罰款81.45萬美元，后因法院未認定其為非法行為而撤銷罰款。赫賽?。═rastuzumab）的原研藥企通過扭曲競爭的定價策略在羅馬尼亞的招標中排除生物類似藥。這一行為被羅馬尼亞競爭管理局認定為反競爭行為，并處以947萬歐元的罰款。該判決最終被羅馬尼亞最高法院確認。
策略6：詆毀（Denigration）
有些原研藥企通過詆毀仿制藥和生物類似藥的安全性和有效性，誤導醫(yī)生和患者，使其對這些藥品產(chǎn)生不信任感，并影響公眾輿論，促使患者繼續(xù)購買價格更高的原研藥。
2017年，法國競爭管理局發(fā)現(xiàn)，芬太尼透皮貼劑（Durogesic）原研藥企濫用其市場支配地位，試圖說服法國藥品安全機構不要在國家層面授予競爭產(chǎn)品的仿制藥地位，盡管這些產(chǎn)品已在歐盟層面獲得批準；此外原研還通過虛假宣傳和誤導性語言，詆毀仿制藥的安全性和有效性，制造醫(yī)療專業(yè)人士的懷疑。這種策略取得了顯著效果，超過一半的法國藥房受到誤導，導致仿制藥的市場滲透率極低。
策略7：濫用獨占期（Misuse of Exclusivity）
原研藥企不僅濫用專利保護，還可能濫用獨占期，如數(shù)據(jù)獨占期和市場獨占期。這些監(jiān)管獨占期旨在保護原研藥企的研發(fā)投入，但當獨占期到期后，仿制藥和生物類似藥企應被允許進入市場，從而增加患者對低價藥品的可及性。然而，原研藥企常常試圖盡可能延長獨占期，以維持市場壟斷并繼續(xù)獲取高額利潤。
在歐盟，伊馬替尼（Glivec）原研藥企通過獲取其產(chǎn)品組合中另一種藥物（達沙替尼，Tasigna）的孤兒藥獨占權，成功延長了伊馬替尼的獨占期。由于這種策略，其仿制藥的上市時間被推遲了六年。上一代藥王阿達木單抗（Humira）原研藥企在墨西哥通過每次新增適應癥時延長數(shù)據(jù)獨占期（每次延長5年）的方式，將獨占期從2003年首次獲批后的五年延長到至少2024年，將生物類似藥的競爭推遲了十六年。
