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2024-10-12

衰老是一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的過(guò)程，顯著特征在于各器官生理機(jī)能的逐步減退，進(jìn)而增加了個(gè)體面臨生命終結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)。其中，大腦的衰老過(guò)程與多種神經(jīng)退行性疾病的演變存在著緊密的內(nèi)在聯(lián)系。鑒于此，針對(duì)腦老化的深入研究，或許能為有效遏制與年齡增長(zhǎng)密切相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展開(kāi)辟新的途徑。在審視衰老、腦老化以及神經(jīng)退行性疾病所共有的諸多標(biāo)志中，線粒體功能障礙占據(jù)了舉足輕重的地位，被視為這些復(fù)雜生理變化中的核心要素之一。

藏紅花素（Crocetin），作為一種源自藏紅花的水溶性胡蘿卜素類化合物，據(jù)早期科學(xué)研究揭示，其具備獨(dú)特性質(zhì)，能夠影響血漿中水分子的排列結(jié)構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)氧氣的有效擴(kuò)散。這一特性使得藏紅花素在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出潛力，可應(yīng)用于治療多種因低氧飽和度引發(fā)的疾病，通過(guò)促進(jìn)氧氣輸送至缺氧組織，以改善患者的健康狀況。

近日，一篇名為“Crocetin Delays Brain and Body Aging by Increasing Cellular Energy Levels in Aged C57BL/6J Mice”的文章探討了了藏紅花素對(duì)于延緩大腦和身體衰老的益處。

圖1?論文首頁(yè)

藏紅花素可改善與年齡相關(guān)的腦功能惡化

該研究旨在通過(guò)為期四個(gè)月的藏紅花素治療，探究其對(duì)老年小鼠與年齡相關(guān)認(rèn)知行為的影響。研究范圍涵蓋了記憶行為評(píng)估、血液學(xué)及生物化學(xué)分析，以及海馬體和能量代謝物基因表達(dá)譜的深入剖析。結(jié)果顯示，藏紅花素通過(guò)增強(qiáng)氧氣傳輸，顯著優(yōu)化了老年小鼠的線粒體功能，進(jìn)而提升其記憶能力、協(xié)調(diào)性及能量狀態(tài)，并展現(xiàn)出延長(zhǎng)壽命的潛力。具體而言，在接受藏紅花素治療四個(gè)月后，小鼠的記憶表現(xiàn)與運(yùn)動(dòng)能力均獲得顯著提升。在空間記憶測(cè)試中，藏紅花組小鼠展現(xiàn)出更高效的記憶效率，具體表現(xiàn)為尋找食物時(shí)間縮短、在誘餌臂停留時(shí)間延長(zhǎng)及錯(cuò)誤進(jìn)入非誘餌臂次數(shù)減少。同時(shí)，在開(kāi)放場(chǎng)地測(cè)試中，藏紅花組小鼠的活動(dòng)頻率、移動(dòng)距離及速度均有所增加。藥代動(dòng)力學(xué)分析進(jìn)一步揭示，藏紅花素在腦內(nèi)維持較低濃度，且未出現(xiàn)累積現(xiàn)象。綜上所述，藏紅花素對(duì)老年小鼠的認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能具有顯著且積極的改善作用（圖2）。

圖2 老年小鼠在慢性治療4個(gè)月后，腦功能有顯著改善

藏紅花素治療不同程度地改變了老年小鼠海馬體中基因的表達(dá)，從而改變了記憶行為

為深入探究藏紅花素對(duì)小鼠記憶行為影響的分子機(jī)制，研究采用了全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，對(duì)小鼠的海馬體進(jìn)行了詳盡的分析。結(jié)果表明，藏紅花素治療顯著地引發(fā)了基因表達(dá)的變化。具體而言，一系列與改善腦功能和行為緊密相關(guān)的基因，如BDNF、GBBR2、GAD2以及DROSHA等，均呈現(xiàn)出上調(diào)的趨勢(shì)。與此同時(shí)，HCK、AMIGO3、TOP1MT以及LCP1等基因則受到抑制，呈現(xiàn)下調(diào)狀態(tài)。

尤為值得注意的是，線粒體電子傳遞鏈（ETC）相關(guān)基因的表達(dá)也發(fā)生了顯著的上調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)為藏紅花素改善腦功能的分子機(jī)制提供了強(qiáng)有力的支持。進(jìn)一步細(xì)化分析顯示，屬于ETC不同復(fù)合物的線粒體基因均發(fā)生了顯著的上調(diào)。這些上調(diào)的基因包括但不限于：與復(fù)合物I的NADH脫氫酶密切相關(guān)的ND1、ND2、ND4、ND4L、ND5以及ND6；復(fù)合物III的關(guān)鍵基因CYTB；復(fù)合物IV的Uqcrq；以及復(fù)合物V的ATP6和ATP8。這一系列基因表達(dá)的變化，直接促進(jìn)了大腦功能和行為的顯著改善（圖3）。

圖3 藏紅花素治療后老年小鼠海馬基因表達(dá)差異分析

藏紅花素可上調(diào)ETC，在治療后的老年小鼠的大腦中產(chǎn)生更多的能量

研究通過(guò)應(yīng)用基因本體論（GO）和京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）通路分析技術(shù)，系統(tǒng)地識(shí)別了藏紅花素所調(diào)控的關(guān)鍵通路。結(jié)果表明，在小鼠海馬體受到藏紅花素處理的情況下，顯著上調(diào)的通路主要聚焦于能量代謝領(lǐng)域。GO點(diǎn)圖詳盡描繪了生物過(guò)程（BP）、分子功能（MF）以及細(xì)胞成分（CC）的分布情況，明確指出了線粒體作為能量代謝的核心場(chǎng)所，是藏紅花素發(fā)揮作用的主要靶點(diǎn)。MF分析則深入揭示了線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)體及參與能量代謝物生成的NADH脫氫酶等關(guān)鍵酶的活性增強(qiáng)，這為理解藏紅花素的作用機(jī)制提供了有力證據(jù)。

同時(shí)，針對(duì)上調(diào)基因的KEGG通路分析也支持了上述結(jié)論，明確指出氧化磷酸化（OXPHOS）過(guò)程是藏紅花素調(diào)控的核心路徑。綜上所述，該研究不僅證實(shí)了藏紅花素對(duì)海馬體能量代謝的顯著影響，還通過(guò)多層次的分子分析手段，揭示了其潛在的作用機(jī)制（圖4）。

圖4 藏紅花素對(duì)老年小鼠腦細(xì)胞電子傳遞鏈的影響

藏紅花素恢復(fù)了老年原代星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體的ETC功能

研究還探討了在缺氧（7%氧）及常氧（21%氧）環(huán)境下，藏紅花素對(duì)原代星形膠質(zhì)細(xì)胞處理24小時(shí)后的影響。結(jié)果顯示，在缺氧條件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞顯著表達(dá)高水平的HIF1α（缺氧誘導(dǎo)因子1α），而藏紅花素治療則顯著降低了HIF1α在缺氧及常氧條件下的表達(dá)，表明藏紅花素能有效促進(jìn)細(xì)胞氧氣的正常利用，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損害（圖5）。

此外，在缺氧條件下，藏紅花素能夠降低星形膠質(zhì)細(xì)胞中HIF1α的表達(dá)水平，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了藏紅花素在改善細(xì)胞氧氣供應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激方面的積極作用。針對(duì)老年星形膠質(zhì)細(xì)胞，研究觀察到，經(jīng)藏紅花素處理后，線粒體膜電位得到增強(qiáng)，線粒體內(nèi)膜蛋白ND5和ND6的表達(dá)量也顯著增加，同時(shí)伴隨著NAD+和ATP水平的提升。這些變化共同表明，藏紅花素具有增強(qiáng)線粒體功能、恢復(fù)細(xì)胞能量代謝狀態(tài)的作用（圖5）。

圖5 老年原發(fā)性星形膠質(zhì)細(xì)胞在使用藏紅花素治療后，線粒體功能得到改善

藏紅花素上調(diào)了部分重要器官的能量水平，并提高雄性小鼠的平均壽命

經(jīng)過(guò)對(duì)藏紅花素在大腦抗衰老效果的深入分析，研究進(jìn)一步探究了其長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)于其他關(guān)鍵臟器如心臟、腎臟、肺部及肝臟能量代謝的潛在影響。結(jié)果顯示，持續(xù)性的藏紅花素治療不僅有效提升了心臟、腎臟、肺部及肝臟組織中的ATP與NAD+含量，而且顯著增強(qiáng)了這些臟器的代謝效率。值得注意的是，在治療過(guò)程中，除血小板計(jì)數(shù)發(fā)生了一定變化外，未觀察到顯著的生化及血液學(xué)指標(biāo)異常。此外，藏紅花素治療還積極改善了實(shí)驗(yàn)小鼠的神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性與抓握能力。尤為重要的是，藏紅花素顯著延長(zhǎng)了小鼠的中位生存期，由原先的744天提升至876天，增幅達(dá)17.7%（圖6）。

圖6 藏紅花素上調(diào)了部分重要器官的能量水平，并提高雄性小鼠的平均壽命

結(jié)論

總之，藏紅花素能夠通過(guò)增強(qiáng)氧氣供應(yīng)，進(jìn)而優(yōu)化線粒體功能，從而有助于減緩大腦衰老過(guò)程，并可能延長(zhǎng)生物體的壽命。

參考文獻(xiàn)：

Choudhary S, Kumar V, Sharma K, et al. Crocetin Delays Brain and Body Aging by Increasing Cellular Energy Levels in Aged C57BL/6J Mice[J]. ACS Pharmacology & Translational Science. Published September 11, 2024

作者｜梅斯醫(yī)學(xué)

編輯 |?竹子

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