文章來源：生物谷
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在悲痛之余，我們不得不正視一個現實：盡管全球新冠疫情逐漸成為歷史，但我們對傳染病的關注似乎有所減弱。然而，流感和其他呼吸道感染仍然是導致全球死亡和住院的主要原因，其威脅不容忽視。
流感并非普通感冒，它常常帶來一系列更為嚴重的全身癥狀，如持續高燒、極度疲乏無力、劇烈咳嗽以及呼吸困難等。并且，流感的特點之一就是病程急促，癥狀可能在短時間內迅速加重，特別是對于那些有基礎疾病或免疫力較弱的人群，流感可能引發嚴重的并發癥，甚至危及生命。
由于流感與普通感冒的癥狀非常相似，許多人往往會誤將其當作普通感冒處理，試圖通過“身體自愈”或是自行用藥來解決問題。但這種做法可能會導致嚴重的后果。事實上，流感的威脅遠超我們的想象。
全球研究揭示流感的多重影響
此前一項發表在《開放論壇傳染病》雜志上的題為“Age Differences in Comorbidities, Presenting Symptoms, and Outcomes of Influenza Illness Requiring Hospitalization: A Worldwide Perspective From the Global Influenza Hospital Surveillance Network”的全球研究，揭示了流感對不同年齡段人群產生的不同影響。這項由全球流感醫院監測網絡（GIHSN）進行的研究，共覆蓋了18個國家的合作項目，分析了2018-2019年流感季節期間超過16,000名住院患者的數據。研究結果強調，在流感并發癥、癥狀表現以及最終死亡率方面，存在顯著的年齡相關差異。
GIHSN在全球19個地點采用了標準化的監測方案，涵蓋了包括北半球、南半球和熱帶地區在內的不同地理區域。研究人員招募了符合流感樣疾病（ILI）特定標準的住院患者，主要納入標準是急性疾病伴有全身癥狀（發熱、頭痛、肌痛、不適）和至少一種呼吸道癥狀（咳嗽、喉嚨痛、呼吸急促）。通過逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）技術確認流感感染后，研究人員收集了詳細的人口統計學數據（年齡、性別、吸煙狀況、疫苗接種狀況）、既往并發癥信息（例如心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病）以及臨床結局（重癥監護室入住率、死亡率）。
研究證實，A/H1N1pdm09是流行最廣泛的毒株（占確診病例的49.2%），盡管如此，全球范圍內也觀察到了所有四種流行毒株（A/H1N1pdm09、A/H3N2、B/Yamagata樣和B/Victoria樣）。然而，研究人員發現病毒毒株和患者特征均存在顯著的年齡差異：
●?癥狀：發熱和咳嗽是最常見的癥狀，但其流行率隨年齡增長而下降。相反，呼吸急促在年輕成人中不常見，但隨年齡增長顯著增加。這表明老年人流感的臨床表現或有所不同。
●?并發癥：并發癥的流行率隨年齡和地理位置而異。5歲以下兒童通常沒有潛在疾病，而老年人則心血管疾病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病的負擔較高。低收入地區的地點顯示出更高的感染性并發癥（HIV、結核病）流行率。
●?病毒毒株分布：A/H1N1pdm09在年輕人群中更為普遍，而A/H3N2則更常見于老年人群。B型流感病毒則主要在最年輕和最年長的群體中檢測到。這一發現強調了在評估嚴重流感風險時考慮流行毒株的重要性。
●?死亡率和重癥監護室入住：患有糖尿病或慢性阻塞性肺疾病的中老年人死亡和重癥監護室入住的幾率顯著增加。而男性的幾率相對較低。流感疫苗接種也與降低風險相關。值得注意的是，所有年齡段的人都出現了需要進入ICU或死亡的情況，可見流感的廣泛影響。
圖注：2018/2019流感季節實驗室確診流感病例中，死亡或入住重癥監護病房這一復合嚴重結局的邏輯回歸模型中的優勢比（圓圈）及其相應的95%置信區間（水平線段）
綜上，該研究表明，無論是病毒本身還是患者的個體因素，都在流感的病情發展過程中起到了重要作用。并發癥和癥狀表現的年齡相關差異極大地影響了疾病的嚴重程度及其最終結果。因此，強烈建議推廣流感疫苗接種，尤其是針對老年人和有基礎病的人群。
感染期間扮演關鍵角色的感官通路
流感還有一個主要癥狀是讓人覺得很「虛弱」。這可不是矯情，是身體在提醒你：需要停一停，休息一下。
哈佛醫學院的研究人員在2023年的一項突破性研究揭示了這種虛弱感背后的科學原理——一條先前未知的感官通路，該通路通過特定的神經元群體檢測前列腺素E2（PGE2），并向大腦發送信號，從而引發疾病反應。這些神經元位于舌咽神經中，它們在感染期間扮演著關鍵角色。
在研究過程中，哈佛團隊首先確認了PGE2（一種在感染期間產生的分子）及其與EP3受體相互作用在疾病中的作用。他們給小鼠感染了甲型流感病毒，并觀察到了典型的疾病行為：食物和水攝入量減少、活動能力下降、體重減輕，以及最終生存率降低。
隨著病毒劑量的增加，癥狀也變得更加嚴重。重要的是，研究人員發現，給予布洛芬或阿司匹林（這兩種藥物都能抑制PGE2的合成）能夠顯著緩解這些癥狀并提高生存率（這是小鼠，人體用藥需咨詢醫生）。進一步實驗顯示，只有阻斷EP3受體才能復制布洛芬和阿司匹林的效果，從而證實了EP3受體的關鍵作用。
為了確定EP3受體的確切位置，研究人員使用了條件性敲除Ptger3基因（編碼EP3受體）的轉基因小鼠。他們采用了兩種Cre重組酶品系：Nestin-cre（靶向中樞神經元）和Advillin-creER（靶向外周神經元）。結果顯示，在外周而非中樞EP3受體被敲除的小鼠中，流感引起的疾病癥狀顯著減輕，這表明關鍵的EP3受體作用發生在外周。
圖注：罕見的轉錄組定義的感覺神經元介導流感反應
EP3受體在多種類型的外周神經元中表達。研究人員重點關注了舌咽和迷走感覺神經元，因為它們能夠控制氣道。他們使用腺相關病毒（AAVs）選擇性敲除包含這些神經元胞體的結節-頸靜脈-耳神經節中的Ptger3基因。結果導致疾病癥狀顯著減少，進一步證實了這些感覺神經元的參與。
通過單細胞RNA測序和各種Cre驅動品系進行的實驗，研究人員確定了一個表達Gabra1基因的舌咽神經元亞群是關鍵參與者。在這些表達Gabra1的NP9神經元中敲除EP3受體，同樣使小鼠的疾病癥狀顯著減少，效果類似于布洛芬治療。
為了最終確認Gabra1神經元的作用，研究人員采用了兩種方法：白喉毒素介導的Gabra1神經元消融和雙側舌咽神經切斷。這兩種方法都顯著減輕了流感引起的疾病癥狀，進一步證明這些神經元是氣道至大腦感官通路的關鍵組成部分。
圖注：PGE2（前列腺素E2）通過舌咽感覺神經元發揮作用
這些發現對開發治療流感和其他呼吸道疾病的新療法具有重要意義。針對這一特定通路可能提供一種更有效且有針對性的方法來緩解疾病癥狀，從而可能減輕這些疾病的負擔。未來，我們或許能夠通過干預這條感官通路，幫助患者更快恢復健康，減少因流感帶來的痛苦和不便。
流感病毒極易在家庭中傳播，尤其是兒童更易成為傳染源
在出現流感癥狀時，及時治療患者固然重要，但同樣不可忽視的是將患者與其他人員隔離，以防止病毒進一步傳播。
一項發表在PNAS Nexus上的新研究揭示了流感病毒脫落和癥狀表現的動力學特征，為改進隔離策略以遏制病毒傳播提供了新視角。
所謂“病毒脫落”，指的是病毒從感染者體內通過各種途徑釋放到環境中的過程。這一過程是病毒傳播的重要環節，直接影響著病毒的傳播范圍和速度。美國疾病控制與預防中心（CDC）及其他機構的研究人員在2017年至2020年期間進行了一項多季節的家庭傳播研究，旨在追蹤家庭內部的流感感染情況。
該研究納入了至少有一名成員經實驗室確診為流感感染的家庭。參與者每天提供鼻拭子樣本，并填寫癥狀日記。鼻拭子樣本用于實時逆轉錄定量聚合酶鏈反應（RT-qPCR）檢測，以測量病毒載量（根據循環閾值或Ct值推斷——Ct值越低表示病毒載量越高）。癥狀日記記錄了是否存在八種流感樣疾病（ILI）癥狀：發熱、咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、鼻塞、疲勞、呼吸急促和喘息。
研究人員制定了三種癥狀評分：
??SILI：強調發熱、咳嗽和喉嚨痛的加權評分。
??SANY：包括發熱、呼吸急促和喘息的加權評分，更側重于下呼吸道癥狀。
??SUNW：所有報告癥狀的非加權計數。
利用這些數據，研究人員擬合了非線性混合效應模型，分析了病毒脫落（Ct值）與癥狀評分之間的關系，并按年齡和疫苗接種狀態進行了分層。他們使用不同的概率分布（如對數正態、伽馬和威布爾）來模擬脫落和癥狀的軌跡，并比較模型擬合度。最佳擬合模型用于估計關鍵指標，如脫落和癥狀的持續時間和峰值。最后，他們模擬了不同隔離策略對隔離前后病毒脫落量的影響，考慮了關于脫落病毒傳染性的不同假設。
該研究納入了116名有足夠數據進行分析的家庭接觸者。關鍵發現如下：
●?年齡差異：與年齡較大的組別相比，5歲以下兒童的病毒脫落峰值顯著更高，脫落持續時間更長，ILI癥狀評分也更高。這表明年幼兒童可能是更重要的傳播源。
●?癥狀前脫落：在出現ILI癥狀的105人中，大多數人（63人）在癥狀出現前脫落的病毒量不到總量的10%。這意味著雖然存在癥狀前脫落，但它在總體病毒脫落中所占比例相對較小。
●?隔離后脫落：在推薦的隔離期（發熱消退后24小時或癥狀出現后5天）后可能發生的脫落量因個體、所選隔離終點以及對脫落病毒傳染性的假設而異。這凸顯了確定普遍有效的隔離期的難度。
●?疫苗的作用：研究發現，疫苗接種狀態影響了癥狀評分動態（特別是使用SILI評分），這表明疫苗接種可能改變了癥狀的嚴重程度或持續時間。
●?傳染性：研究人員強調，Ct值反映的是總病毒RNA，而不一定是傳染性病毒。他們探索了不同時間點的傳染性場景，表明隔離后的剩余傳播潛力高度依賴于這些假設。
這些研究發現，雖然當前的隔離方式很有幫助，但可能無法完全捕捉流感的傳播動力學，尤其是在年幼兒童中。這說明需要進一步研究以更好地了解病毒載量、傳染性和癥狀表現之間的關系，從而優化隔離策略并減少流感傳播。
小結
綜合上面的三篇研究，我們知道流感不僅僅是一場感冒，它是一種嚴重的急性呼吸道傳染病，癥狀重且易引發并發癥，尤其對老人、小孩和有基礎病的人群會構成特別的威脅。并且，不同年齡段感染流感后的癥狀、并發癥以及病毒類型各有差異，這進一步凸顯了及時就醫診斷的重要性。
科學家還發現，流感會讓身體里的某個神經通路“報警”，讓大腦知道我們生病了。這一突破性發現為未來開發更有效的治療方法鋪平了道路。
此外，研究也證實流感病毒在家中的傳播尤為容易，尤其是小孩更易傳給其他人。盡管現有的隔離措施已有所成效，但仍需進一步研究以優化這些策略，確保更有效地遏制病毒傳播。
對于我們每個人來說，注意個人衛生、接種流感疫苗、定期開窗通風、科學認知流感、一旦出現發熱、咳嗽等癥狀，應及時就醫并遵醫囑，或可以更好地保護自己和家人！
參考文獻
1.?M. Andrew et al. “Age Differences in Comorbidities, Presenting Symptoms, and Outcomes of Influenza Illness Requiring Hospitalization: A Worldwide Perspective From the Global Influenza Hospital Surveillance Network.”?Open Forum Infectious Diseases, 10 (2023).?https://doi.org/10.1093/ofid/ofad244.
2.?Bin, NR., Prescott, S.L., Horio, N.?et al.?An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness.?Nature 615, 660–667 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05796-0
3.?Morris SE et al.?Influenza virus shedding and symptoms: Dynamics and implications from a multiseason household transmission study. PNAS Nexus. 2024 Aug 21;3(9):pgae338. doi: 10.1093/pnasnexus/pgae338.?
