文章來源：藥智網(wǎng)
慢性阻塞性肺疾病（簡(jiǎn)稱慢阻肺，COPD）是全球第三大死因[1]，傳統(tǒng)治療以支氣管擴(kuò)張劑和激素為主，但患者仍面臨急性加重頻繁、肺功能進(jìn)行性下降等困境[2]。2025版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）迎來歷史性更新：首次納入兩款靶向創(chuàng)新制劑——恩塞芬汀（Ensifentrine）和度普利尤單抗（Dupilumab）[3]。這意味著COPD治療正式邁入“精準(zhǔn)靶向時(shí)代”，也為中國(guó)超1億COPD患者帶來新希望[4]。
注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
劃時(shí)代的2款靶向創(chuàng)新制劑
1.恩塞芬汀（Ensifentrine）：全球首個(gè)吸入式PDE3/4雙抑制劑
Ensifentrine[5]由美國(guó)Verona Pharma研發(fā)，靶向磷酸二酯酶3/4（PDE3/4），適用于成人COPD患者的維持治療，不區(qū)分治療背景及急性加重史，不同細(xì)分人群均可獲益。Ensifentrine于2024年6月獲得FDA批準(zhǔn)用于中重度COPD，于2025年2月在中國(guó)澳門獲批。
（1）核心優(yōu)勢(shì)：全球首個(gè)吸入式雙靶點(diǎn)藥物（PDE3/4），一藥三效。PDE主要通過調(diào)控cAMP（環(huán)磷酸腺苷）和cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）來起到支氣管平滑肌擴(kuò)張和抗炎作用，而且還可以激活囊狀纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子（CFTR）以降低黏液粘度和增強(qiáng)黏膜纖毛清除功能[6]。
圖1 Ensifentrine的作用機(jī)制
圖片來源：Verona Pharma官網(wǎng)
（2）關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（ENHANCE系列研究）：
本次FDA批準(zhǔn)主要基于ENHANCE-1和ENHANCE-2兩項(xiàng)RCT III期臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示Ensifentrine可顯著改善肺功能并降低疾病惡化率和發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高[7]。
主要終點(diǎn)—改善肺功能：相較于安慰劑組，用藥12小時(shí)后ENHANCE-1中第一秒用力呼氣容積（FEV1）改善了87mL，ENHANCE-2中改善了94mL。
次要終點(diǎn)—降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)：相較于安慰劑組，24周內(nèi)，Ensifentrine治療組顯著降低了中重度COPD患者急性加重率，ENHANCE-1中降低了36%，ENHANCE-2中降低了43%。此外，匯總分析顯示，Ensifentrine治療24周，未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)降低41%[8]。
安全性：與安慰劑組不良反應(yīng)率相當(dāng)，總體安全性、耐受性表現(xiàn)良好。
圖2 ENHANCE系列臨床試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)
圖片來源：Verona Pharma官網(wǎng)
（3）臨床意義：
填補(bǔ)空白：首個(gè)同時(shí)改善癥狀和減少加重的吸入制劑，推動(dòng)COPD管理邁入“去激素化”時(shí)代，尤其適合不耐受激素的患者（如糖尿病、骨質(zhì)疏松患者的較佳選擇）。
便捷高效：其治療方式是使用標(biāo)準(zhǔn)噴射霧化器將藥物直接輸送到肺部，這使得藥物更容易吸入，不需要高吸氣流速或復(fù)雜的手呼吸協(xié)調(diào)。
2.度普利尤單抗（Dupilumab）：全球首個(gè)獲批的COPD生物靶向藥
Dupilumab[9]賽諾菲/再生元聯(lián)合開發(fā)，靶向白細(xì)胞介素-4受體亞基α（IL-4Rα），適用于血嗜酸性粒細(xì)胞升高且控制不佳的成人COPD患者。Dupilumab的首個(gè)獲批適應(yīng)癥是中重度特應(yīng)性皮炎（2017年3月FDA批準(zhǔn)），此后不斷拓展適應(yīng)癥—哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉、慢性自發(fā)性蕁麻疹、結(jié)節(jié)性癢疹、嗜酸性食管炎。直至2024年7月，Dupilumab的第7個(gè)適應(yīng)癥率先在歐盟獲批，成為首個(gè)用于治療COPD的生物靶向藥，2024年9月該適應(yīng)癥獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。
（1）核心優(yōu)勢(shì)：全球首個(gè)獲批的慢阻肺病靶向治療藥物。Dupilumab可特異性結(jié)合IL-4Rα亞基，阻斷IL-4、IL-13信號(hào)傳導(dǎo)，抑制嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）活化，從而減輕慢阻肺病患者的2型炎癥反應(yīng)，抑制疾病進(jìn)展[10]。
圖3 Dupilumab靶向治療COPD機(jī)制
圖片來源：參考文獻(xiàn)10
（2）關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（BOREAS&NOTUS研究）：
本次Dupilumab的獲批主要是基于兩項(xiàng)具有里程碑意義的Ⅲ期臨床試驗(yàn)BOREAS和NOTUS，數(shù)據(jù)顯示[11][12]Dupilumab可有效降低COPD患者的病情惡化率，還能顯著提高肺功能（如FEV1值）且安全性較高。
主要終點(diǎn)—降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)：兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，當(dāng)背景治療中所有患者均接受了最佳標(biāo)準(zhǔn)吸入治療（幾乎所有患者均接受三聯(lián)療法）時(shí)，相較于安慰劑組，Dupilumab組患者的中重度急性加重發(fā)生率在52周內(nèi)均顯著降低，BOREAS研究降低了30%，NOTUS研究降低了34%。隨著慢阻肺病患者基線血EOS和呼出氣一氧化氮（FeNO）水平升高，Dupilumab治療對(duì)于患者急性加重率的降低越明顯。
次要終點(diǎn)—改善肺功能：相較于安慰劑組，BOREAS研究顯示Dupilumab組患者的肺功能改善情況可從第2周持續(xù)到第52周。在第12周時(shí)，Dupilumab組患者的支氣管舒張劑前第一秒用力呼氣容積（pre-BD FEV1）較基線提升160mL。NOTUS研究結(jié)果與BOREAS相似，均提示Dupilumab可為患者帶來早期且持續(xù)的肺功能改善。
安全性：兩項(xiàng)研究中Dupilumab組患者的不良事件發(fā)生情況均與安慰劑組類似。
（3）臨床意義：
精準(zhǔn)治療：鎖定Th2炎癥型COPD（約占30%患者），標(biāo)志著“生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療”的落地。
跨界價(jià)值：合并哮喘、濕疹的COPD患者可“一藥多治”。
注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
COPD生物制劑研發(fā)管線：百花齊放
目前，慢阻肺領(lǐng)域，全球共有超50條生物制劑研發(fā)管線，覆蓋不同炎癥通路。靶向Th1型炎癥通路的生物制劑尚未在慢阻肺病領(lǐng)域顯示出顯著療效，探索主要集中在Th2型炎癥通路，以及可同時(shí)覆蓋Th1型/Th2型炎癥通路的相關(guān)靶點(diǎn)，如IL-5/IL-5R、IL-4(R)/IL-13、TSLP、IL-33、ST2等。本文只討論熱門靶點(diǎn)研發(fā)管線。
1.靶向Th1型炎癥通路的COPD生物制劑普遍療效不佳
在COPD患者中，以中性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)為主的Th1型炎癥類型較為常見，因此早期探索集中在TNF-a、IL-8、IL-1等Th1型靶點(diǎn)。但是2001年以IL-8為靶點(diǎn)的ABX-IL8、2002年的TNF-α抑制劑英夫利昔單抗以及2011年開發(fā)的IL-1單抗MEDI8968針對(duì)COPD展開的探索研究均以失敗告終。三種藥物與安慰劑相比，臨床獲益欠佳。
2.靶向Th2型炎癥通路的COPD生物制劑取得突破
隨著研究的深入，靶向Th2型炎癥通路相關(guān)細(xì)胞因子的生物制劑在慢阻肺病領(lǐng)域中逐步展現(xiàn)出積極結(jié)果。其中IL-5/IL-5R、IL-4(R)/IL-13是Th2通路的熱門靶點(diǎn)。
2.1靶向IL-5/IL-5R，研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)小，美泊利珠單抗有望今年獲批
目前針對(duì)COPD開發(fā)的IL-5/IL-5R靶點(diǎn)藥物僅有三款，貝納利珠單抗和美泊利珠單抗的研發(fā)速度較快。其中GSK在2025年2月宣布中國(guó)NMPA已受理美泊利珠單抗注射液的一項(xiàng)新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，用于具有嗜酸性粒細(xì)胞表型的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的維持治療。如果獲批，美泊利珠單抗有望成為首個(gè)獲批的每月一次的COPD生物制劑。
表1靶向IL-5/IL-5R的COPD生物制劑研發(fā)進(jìn)展
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理
2.2靶向IL-4(R)/IL-13，國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)進(jìn)展較快
IL-4和IL-13是Th2型炎癥通路的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子。目前靶向IL-4(R)/IL-13靶點(diǎn)的藥物共有10款。目前僅有度普利尤單抗已上市，國(guó)內(nèi)公司康諾亞/石藥集團(tuán)的司普奇拜單抗和三生國(guó)健研發(fā)的SSGJ-611研發(fā)進(jìn)度較快，分別處于臨床Ⅲ期和臨床Ⅱ期。
表2靶向IL-4(R)/IL-13的COPD生物制劑研發(fā)進(jìn)展
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理
3.靶向上皮警報(bào)素類細(xì)胞因子，全球研發(fā)進(jìn)度相近，國(guó)產(chǎn)跟進(jìn)速度快
上皮細(xì)胞來源的警報(bào)素類細(xì)胞因子，位于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)頂端，可同時(shí)參與Th1和Th2炎癥反應(yīng)。近年來，靶向該階段的生物制劑亦在慢阻肺病領(lǐng)域展開探索，其中TSLP、IL-33、ST2是熱門靶點(diǎn)。目前針對(duì)TSLP靶點(diǎn)研發(fā)的藥物共有8款，其中4款已進(jìn)入臨床Ⅱ期階段（3款屬于跨國(guó)藥企）；針對(duì)IL-33/ST2靶點(diǎn)研發(fā)的藥物共有7款，其中3款已進(jìn)入臨床Ⅲ期階段，均為跨國(guó)藥企開發(fā)，國(guó)內(nèi)公司邁威生物開發(fā)的9MW1911已進(jìn)入臨床Ⅱ期階段。
表3靶向上皮警報(bào)素類細(xì)胞因子的COPD生物制劑研發(fā)進(jìn)展
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理
4.靶向PDE3/4的生物制劑研發(fā)管線目前僅有PXSTPI-1100這1條，處于臨床I期，由Pharmaxis Ltd公司發(fā)起，但自2009年后未再更新研發(fā)進(jìn)展。針對(duì)PD3/PD4靶點(diǎn)的化藥研發(fā)管線較多（30條），可能隨著新藥恩塞芬汀投入臨床應(yīng)用，減輕COPD患者疾病負(fù)擔(dān)，市場(chǎng)的良好反饋或許能引發(fā)針對(duì)PDE3/4生物制劑的研發(fā)熱潮。
注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
結(jié)語：COPD治療的范式革命
2025版GOLD指南對(duì)生物制劑的正式納入，標(biāo)志著COPD治療將從“一刀切”的時(shí)代，逐漸邁入個(gè)體化精準(zhǔn)治療新紀(jì)元。國(guó)內(nèi)外企業(yè)爭(zhēng)相布局IL-5/IL-5R、IL-4(R)/IL-13、TSLP、IL-33、ST2等熱門靶點(diǎn)，未來研發(fā)將呈現(xiàn)兩大趨勢(shì)：其一，臨床研究設(shè)計(jì)可能會(huì)偏向于患者分層，便于后續(xù)臨床基于生物標(biāo)志物（如血嗜酸粒細(xì)胞、FeNO）選擇靶向藥物；其二，生物制劑與傳統(tǒng)藥物聯(lián)用，延長(zhǎng)療效并減少激素依賴。以恩塞芬汀和度普利尤單抗為代表的新型靶向藥物和生物制劑，不僅為患者提供了全新的治療選擇，更深刻揭示了COPD異質(zhì)性炎癥機(jī)制的本質(zhì)。隨著更多精準(zhǔn)靶向藥物的研發(fā)上市，以“對(duì)因治療”為核心的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)范式，或?qū)⒅貥?gòu)呼吸系統(tǒng)疾病的整體診療格局。
參考文獻(xiàn)：
[1]Li M,et al.BMJ Open Respir Res.2023 Jul;10(1):e001698.
[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2021,44(3):170-205.
[3]GOLD.https://goldcopd.org/2025-gold-report/.
[4]Wang C,et al.Lancet.2018 Apr 28;391(10131):1706-1717.
[5]Ensifentrine說明書
[6]Cazzola,M.et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2023 Jun;18:1333–1352.
[7]Anzueto A,et al.Am J Respir Crit Care Med.2023;208(4):406-416.
[8]Sciurba FC,et al.Chest.2025;167(2):425-435.
[9]Dupixent approved in the US as the first-ever biologic medicine for patients with COPD.Retrieved September 27,2024.
[10]中華醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)過敏性疾病基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)組(籌).中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2023，14(04):1-22.
[11]Bhatt SP,et al.N Engl J Med.2024;390(24):2274-2283.
[12]Bhatt SP,et al.N Engl J Med.2023;389(3):205-214.
