盤點:創新心血管藥物開發熱點

          文章來源:制藥業

          隨著 BridgeBio 的Attruby 最近在轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病 (ATTR-CM) 中的獲批,心血管藥物開發領域正在經歷一場復興。據預測心血管藥物市場預計將從 2024 年的約 1500 億美元增長到 2033 年的 2070 億美元。從輝瑞和諾華等大型制藥公司到包括 BridgeBio 和 Regenxbio 在內的小型生物技術公司,很對公司都在開發心血管新藥,以期在增長的市場中分一杯羹,本文盤點了近年來心血管新藥的開發熱點。
          ATTR-CM治療藥物:
          轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病(ATTR-CM)是由不穩定轉甲狀腺素蛋白(TTR)沉積于心肌間質導致限制性心肌病和進行性心力衰竭。ATTR-CM發病率估計不到1%,為罕見病,缺乏早期診斷的方法和有效的治療措施,嚴重影響了患者的生活質量并危及生命。預計到 2030 年,該疾病市場將達到 93.5 億美元。
          藥物:Tafamidis
          企業:輝瑞
          Vyndaqel(tafamidis meglumine)和Vyndamax(tafamidis)2019年5月初獲得FDA批準,成為首個治療ATTR-CM的藥物。之后相繼在歐盟、中國等獲批。該藥通過結合 TTR 四聚體并抑制解離為能夠在心臟組織中變性和沉積的單體,從而抑制甲狀腺素蛋ATTR-CM的進展。根據輝瑞財報,2021-2023年Tafamidis全球銷售額分別為20.15、24.47、33.21億美元,2024年前9個月,Tafamidis產品銷售額已達39.07億美元。
          藥物:Attruby
          企業:BridgeBio
          2024年11月,FDA批準了Attruby用于治療患有轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病(ATTR-CM)的成年人,以減少心血管死亡和心血管相關的住院治療。其主要作用機制是通過結合轉甲狀腺素蛋白的甲狀腺素結合位點,減少轉甲狀腺素蛋白(TTR) 四聚體分解為其組成單體的速度,從而抑制由此引發的淀粉樣變性過程。Attruby是第一個也是唯一一個藥物標簽上標明轉甲狀腺素蛋白(TTR)接近完全穩定(≥90%)的藥物。
          Attruby的批準得到了III期ATTRibute-CM的積極結果的支持,其顯著減少了死亡和心血管相關的住院,并改善了生活質量。預期該藥2028年銷售額可達10億美元。
          藥物:Amvuttra(vutrisiran)
          企業:Alnylam
          Amvuttra是一種雙鏈小干擾RNA(siRNA),能夠靶向并沉默特定的信使RNA(mRNA),在突變型和野生型轉甲狀腺素(TTR)制造出來之前進行阻斷,減少TTR淀粉樣蛋白在組織中的沉積,促進組織中沉積的TTR淀粉樣蛋白的清除,并恢復這些組織的功能。Amvuttra 已被批準用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的 (hATTR) 淀粉樣變性多發性神經病。目前,FDA 已接受其在 ATTR-CM 中審查,審批決定日期為 3 月 23 日。
          此外,在 ATTR-CM 領域競爭的還有阿斯利康和 Ionis Pharmaceuticals,他們正在合作開發反義 RNA 沉默療法 Wainua (eplontersen)。與 Amvuttra 一樣,Wainua 被批準用于治療 hATTR 淀粉樣變性。該候選藥物目前正在 III 期 CARDIO-TTRansform 研究中進行研究ATTR-CM,結果預計將于 2026 年公布。
          GLP-1藥物:
          GLP-1 激動劑是生物制藥公司最熱門的商品,除了肥胖、糖尿病和其他適應癥外,在心血管疾病方面也取得了進展。
          藥物:Wegovy(索馬魯肽)
          公司:諾和諾德
          2024 年 3 月,FDA 批準了Wegovy(索馬魯肽)的標簽擴展,以降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成年人患心血管死亡、心臟病發作和中風的風險。這使得司美格魯肽成為首款獲批用于輔助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人預防重大心血管事件的減重藥物。
          司美格魯肽針對心血管疾病新適應證的療效和安全性在一項Select多中心、安慰劑對照的雙盲試驗中獲得證實,針對1.76萬名受試者的隨機對照分析試驗顯示,司美格魯肽顯著降低了主要不良心血管事件(包含心血管死亡、心臟病發作和中風)的風險,接受司美格魯肽的受試者中發生此類事件的比例為6.5%,而安慰劑組中這一比例為8%。
          藥物:tirzepatide
          公司:禮來
          替爾泊肽(tirzepatide)是禮來公司研發并成功上市的一種新型的GIP/GLP-1雙受體激動劑,在2022年獲批治療糖尿病后,又于2023年11月在美國獲得減肥批準。
          2024年8月1日,禮來還宣布其Zepbound在Ⅲ期治療肥胖伴射血分數保留型心力衰竭(HFpEF)研究中取得成功。SUMMIT 結果顯示,與安慰劑相比,tirzepatide 在兩個主要終點方面均表現出統計學上顯著的改善,該藥物顯著減輕了患者心力衰竭癥狀(38%)其中包括呼吸急促、疲勞和心律不齊。
          此外,安進公司最近發布了 MariTide 的 II 期數據,MariTide 是每月一次GIP/GLP-1雙受體激動劑。安進公司正在推動 MariTide 在心血管和其他適應癥的后期開發。
          2024年12月,Structure啟動了其口服 GLP-1R 選擇性小分子的 IIb 期劑量遞增研究。除了減肥終點外,該公司還關注心血管益處的指標,收集有關血脂、血壓和代謝控制的數據,作為其為期 36 周的研究結束時的探索性數據。
          心血管疾病基因療法
          藥物:RT-100
          企業:Renova Therapeutics
          RT-100 是 Renova 正在開發的用于充血性心力衰竭(CHF)的基因療法。RT-100 通過傳遞 AC6 基因的副本起作用,該基因編碼一種在心肌中發現的、對調節心臟功能起著核心作用的蛋白質,從而提高心臟中 AC6 蛋白的含量,改善器官的功能。截至 2024 年 5 月,Renova 正準備向 FDA提交其關鍵的 IIb/III 期研究計劃。
          藥物:XC001
          企業:XyloCor Therapeutics
          XC001 靶向慢性難治性心絞痛, XC001通過將 VEGF 基因的拷貝輸送到心臟,促進新血管的發育并恢復心肌中健康的氧氣水平。
          2024 年 5 月,XyloCor 發布了其I/II 期 EXACT 臨床試驗 II 期部分的結果,證明該基因療法是安全的,可顯著改善患者的運動持續時間、心絞痛頻率和胸痛。
          藥物:RGX-202
          公司:Regenxbio
          RGX-202是針對杜氏肌營養不良癥(DMD)中的心肌病的一次性治療方法。
          RGX-202通過遞送微抗肌萎縮蛋白轉基因起作用,該轉基因編碼帶有 C 端結構域的氨基酸鏈的抗肌萎縮蛋白,有助于使心肌更加強壯。
          2024 年 8 月,Regenxbio 報告了I/II 期試驗的中期數據,稱 5.8 歲和 8.5 歲患者的微抗肌萎縮蛋白表達分別為 77.2% 和 46.5%。
          藥物:AB-1002
          公司:AskBio
          AskBio公司的 AB-1002 是一種一次性基因療法,旨在提高心臟中特定蛋白質抑制劑的表達,用于治療充血性心力衰竭。
          2023 年 11 月, AB-1002 的早期 I期數據顯示在 12 個月的隨訪中,單劑量治療三名患者的左心室射血分數和癥狀具有臨床意義的改善,運動功能也有所改善。
          目前AB-1002 正在進行 II 期 GenePHIT 研究。
          藥物:TN-201
          公司:Tenaya Therapeutics
          TN-201是一種使用腺相關病毒載體并靶向 MYBPC3 基因突變的基因療法,用于治療肥厚型心肌病。
          TN-201的早期 Ib/II 期數據表明在接受治療后,患者在心臟組織中顯示出可檢測的載體 DNA 水平,以及轉基因 RNA 表達的跡象,疾病的臨床標志物也穩定或逐漸改善。
          藥物:LX2006
          公司:Lexeo Therapeutics
          LX2006是一種基于腺相關病毒(AAV)的基因療法,旨在通過靜脈注射遞送功能性FXN基因來促進FXN蛋白的表達,并恢復心肌細胞中的線粒體功能。用于治療弗里德賴希共濟失調(FA)心肌病。
          在SUNRISE-FA臨床1/2期試驗和另一項1A期試驗中期數據顯示,該療法耐受性良好,且多種肥厚性心臟生物標志物均有臨床意義的改善。
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