2024年，小分子藥物有哪些“高光時刻”？

2025-02-07

文章來源：藥智網

剛剛過去的2024年，小分子藥物再次站到了聚光燈下。

12月，諾華以29億美元收購小分子藥物PTC518，聚焦亨廷頓病；百濟神州以18億美元攬獲石藥集團的SYH2039，探索實體瘤治療潛力。這些大額交易，連同年內340起交易合作、730億美元的潛在交易總額，再次證明小分子藥物的戰略地位。

2024年，小分子藥物迎來了一系列突破性進展，重新定義了疾病治療的可能性。本文將帶您回顧2024年小分子藥物領域的幾大“高光時刻”，看看它們是如何在醫藥行業舞臺上大放異彩的。

1. 小分子藥物，一直是行業寵兒

在FDA新藥批準中，小分子藥物表現依舊亮眼。截止12月23日，美國FDA已經批準57款新藥，其中30款為小分子藥物，占比超過50%。這一比例在過去近十年中平均為63%，最高達到75%，足以證明小分子藥物在新藥研發中的基礎地位。

2024年，小分子藥物的機制創新層出不窮。FDA批準的30款小分子藥物中，37%為“first-in-class”療法，為未滿足的臨床需求提供新的治療選擇。

百時美施貴寶公司獲批的KarXT突破了傳統精神分裂癥治療方式，靶向膽堿能受體，成為數十年來首款新機制抗精神病藥物，突破了標準療法阻斷多巴胺受體的機制。Ohtuvayre是20多年來首個新機制COPD吸入療法，作為PDE3/4抑制劑，兼具支氣管擴張與抗炎作用，為患者提供更全面的癥狀緩解。

由于復雜的病理機制和患者的高異質性，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）療法長期缺少進展。2024年FDA還批準了的NASH首款療法resmetiro，精準靶向甲狀腺激素受體（THR）-β實現該領域的治療突破，顯著改善肝臟脂肪堆積、炎癥和纖維化，標志著小分子藥物在復雜疾病治療中的獨特優勢。

不僅在攻克常見病的治療瓶頸方面創造佳績，小分子藥物也為罕見病帶來了“首創”療法。Voydeya是治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）新療法，首次通過靶向補體系統中的因子D，從源頭降低血管外溶血風險；與傳統因子C5療法相比，可大幅減少輸血需求。針對罕見的神經退行性溶酶體貯積病——C型尼曼匹克病，arimoclomol通過獨特的細胞熱休克反應共誘導機制，精準靶向病因，顯著延緩疾病進展，填補了該領域的臨床空白。

2. 小分子藥物研發如何借力突圍？

現代疾病復雜性和治療需求的多樣性，小分子藥物的突破不再是單打獨斗，而是越來越依賴醫藥公司、生物技術企業和研發平臺的合作。這種“合力”模式整合了機制探索、技術平臺和商業資源，將研發從孤立推進轉變為快速迭代的生態體系。

大型藥企是小分子藥物創新的主要推動力之一。這些企業擁有強大的研發能力和資金支持，能夠快速捕捉并推進新興技術。2024年小分子藥物交易和并購合同總金額的前十大案例中，幾乎全部有大型藥企的身影。諾華出手頻繁，完成了四筆交易，總花費超過90億美元，金額最高的兩筆交易分別發生在年初和年末——2月以29億美元收購德國的MorphySy公司，12月又以29億美元的交易獲得針對亨廷頓病的PTC518藥物，展示了其對小分子藥物創新靶點的高度關注。

此外，吉利德以43億美元收購CymaBay，獲得其后期產品seladelpar，該藥物已于2024年8月獲得FDA加速批準治療原發性膽汁性膽管炎，也是一款“first-in-class”重磅藥物。7月，禮來以32億美元收購了Morphic，堅定不移地進軍靶向α4β7小分子藥物。

藥企不僅通過交易并購擴展其小分子藥物的研發布局，探索復雜適應癥的新解決方案；同時也積極利用外部研發平臺合作，降低成本，提高效率，加速新藥面市。

全球一體化的新藥研發服務平臺，越來越成為眾多藥企建立深度合作的首選對象。專業研發平臺公司是小分子藥物創新的中堅力量之一。這些公司通過優化研發流程，連接基礎研究與臨床應用，推動創新藥物的快速發展。例如，藥明康德等平臺公司不僅提供了從分子設計到生產的一體化解決方案，還通過全球化布局推動行業協作。這種模式不僅降低了研發成本，還大幅提高了研發效率，使得更多具有潛力的創新藥物能夠快速推進到臨床階段。

除了提供一體化解決方案，采用自動化設備優化流程，正在成為提升藥物研發效率和成功率的重要趨勢。例如，在生物分析領域，多家公司已開始采用自動化樣品處理和數據分析系統，以實現超高精度的藥物代謝與毒性研究。一些領先的研發平臺，如藥明康德，已通過飛克級（10?1?）精度的技術，能夠識別藥物在體內的分解方式、毒副作用及潛在安全風險，這為藥物設計的優化和研發成功率的提高提供了堅實基礎。

在藥物代謝和藥代動力學研究（DMPK）方面，行業已廣泛應用先進的自動化洗籠機、自動化采血儀、自動化液體工作站及智能IT工具等設備。以藥明康德為例，通過將全球頂尖儀器與自動化系統整合，實現了行業領先的研究周轉速度。傳統的藥物早期篩選往往需要數周，而藥明康德將其縮短至5-7天。與此同時，用于IND申報的單次實驗僅需2周，極大加快了研發進度。

圖片來源：藥明康德

據公開資料，2024年上半年美國FDA批準的14款小分子中，有3款由藥明康德化學業務平臺支持；下半年預計藥明康德所服務的小分子中還將有3-5款獲得美國FDA批準。由行業知名網站“獵藥人”從上萬個分子中評選出的2023年度10大明星小分子中，7款由藥明康德化學業務平臺賦能。這些成果源于藥明康德在小分子藥物研發領域多年的深耕實踐和逐步建立的成熟業務能力。

這得益于藥明康德成熟的CRDMO模式。其“R”端（Research）業務使得公司能夠不斷跟隨全球范圍內具有創新機制的藥物，早期介入藥物發現階段，及早抓住創新機遇，并從上游到下游快速形成全鏈條能力。“R”端處在新藥研發早期，普遍投入大，但成功率低，相較于后期投入存在更大的不確定性，但藥明康德的CRDMO模式以其海量分子覆蓋足以網羅“確定性”并探索“創新性”。

根據藥明康德三季報，其化學業務平臺當前服務R端客戶1,512家，在過去十二個月里為客戶成功合成并交付超過45萬個新化合物，同比增長7%。通過“R”端持續引流、D和M端的一體化推進，目前全球大約每6個臨床期在研小分子，就有1個由藥明康德化學業務平臺提供服務。2023年全球銷售額前十的小分子，4款由藥明康德化學業務平臺服務生產。

3. 新技術如何讓小分子藥物“逆襲”？

小分子藥物一直被認為是傳統藥物研發的“老大哥”，穩重而可靠，但相比大分子藥物的迅猛發展，它們在創新上顯得有些滯后。

近兩年隨著一系列新技術的出現，小分子藥物迎來了“逆襲”的機會。從蛋白降解療法到人工智能的加持，這些創新為小分子藥物注入了新的生命力，讓它們在解決難治疾病、開辟新靶點等方面展現了巨大潛力。

蛋白降解療法提供了跨越傳統藥物研發限制的新路徑，特別是在小分子藥物的創新中。與傳統小分子藥物通過抑制蛋白活性來發揮作用不同，蛋白降解療法利用細胞內天然的蛋白質降解機制，將致病蛋白標記并引導其被降解。這種機制為“不可成藥”靶點提供了新可能，特別是那些缺乏可結合口袋的蛋白或多功能復合蛋白。

目前，分子膠和PROTAC（靶向蛋白降解嵌合體）是這一領域的兩大核心技術。已有3款分子膠藥物成功上市；ARV-471的乳腺癌3期臨床研究備受矚目，有望成為PROTAC領域的首款獲批療法，位居行業前沿。

藥明康德在這一領域的布局始于分子膠技術出現的元年，目前已經全面覆蓋10多個雙功能分子類型，技術競爭力處于行業前沿，支持了全球超過150家企業的研發需求，約占全球市場66%的份額。

圖片來源：藥明康德

此外，藥明康德還通過DEL技術平臺（DNA-encoded library）進一步推動蛋白降解療法的發展。DEL通過將化合物與特定DNA標簽相連接，結合高通量篩選技術，可在短時間內快速識別具有潛力的候選分子，大幅提高藥物發現的效率和精確性。

耶魯大學Craig M.Crews教授團隊利用藥明康德DELight分子庫，發現了E3連接酶銜接體蛋白MAGE-A3的苗頭化合物，并成功開發了針對MAGE-A3的PROTAC分子。相關研究成果已于2024年8月刊登在《美國化學會雜志》（Journal of the American Chemical Society），再度證明了DEL技術在PROTAC開發中的關鍵作用。

Carig M.Crews教授作為PROTAC領域的先驅，創立了明星公司Arvinas和Halda Therapeutics。這兩家公司的多款蛋白降解藥物研發背后，都有藥明康德提供的關鍵技術支持。

DAC（Degrader-antibody conjugate，抗體偶聯降解劑）則為蛋白降解療法開辟了新的發展方向。2020年，這一技術首次被學術界報道，目前雖仍處于早期臨床階段，但進展迅速。藥明康德賦助力基因泰克，設計出了一款BRD4降解劑GNE-987。韓國Orum公司CEO曾表示，與藥明康德的合作使得它們的先導化合物優化周期縮短，大大加快了藥物發現工作。2022年，Orum開發的抗體-GSPT1降解劑成為首個進入臨床試驗階段的DAC候選藥物，用于治療HER2陽性實體瘤。

人工智能（AI）正成為推動小分子藥物研發突破的核心驅動力之一。通過AI輔助分子設計和機制預測，研究人員能夠更高效地篩選出最佳化合物，加速新藥的發現進程。

2024年，AI在藥物研發領域持續升溫。公開信息顯示，年內已發生167起相關融資事件，總金額達62億美元，同比激增76%。其中，初創公司Xaira Therapeutics在4月完成了超10億美元的種子輪融資，成為本年度獲得最大單筆融資的新興企業之一，顯示出資本市場對AI制藥的高度認可。

與此同時，醫藥巨頭也在加速布局AI。禮來和諾華分別與英國公司Isomorphic達成總額高達30億美元的合作協議，目標是利用AI技術開發針對未公開靶點的小分子藥物。

AI制藥的管線成果同樣令人矚目。目前全球已有64家AI驅動的藥企進入臨床階段，覆蓋128個候選藥物，其中有些已進入3期臨床試驗。業內預測，首款AI輔助研發的小分子藥物或將在未來兩年內上市，這將成為醫藥行業的新里程碑，進一步驗證AI在藥物研發中的巨大潛力。

2024年，小分子藥物再次證明了它們在醫藥領域的重要地位。小分子藥物不再只是傳統治療的延續，而是在精準醫學、基因療法等新興領域中開辟了新的天地。未來的幾年，或許將會是小分子藥物煥發新生、迎接更多突破的高光時刻。