文章來源：藥智網
10月25日，上海一女子因患系統性紅斑狼瘡，后因各種原因導致疾病控制不佳，最終導致腎衰竭，需要常年透析維持生命，最終赴瑞士接受安樂死。
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10月29日，葛蘭素史克（GSK）與恩沐生物達成最新協議，將以高達8.5億美元的總金額，從恩沐生物收購一種名為CMG1A46的新藥，而GSK表示這款新藥或將成為破解紅斑狼瘡這一頑疾的關鍵。
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11月5日，邦耀生物宣布，其開發的“靶向CD19非病毒PD1定點整合CAR-T細胞注射液”的臨床試驗申請（IND）獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批準，適應證恰好就是“中度或重度難治性系統性紅斑狼瘡（SLE）”?
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短短半月，一邊是患者選擇毅然赴死，一邊是藥企加速推進新藥上市，系統性紅斑狼瘡（簡稱SLE）領域為何會出現如此戲劇性的一幕？?
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更關鍵的是，現階段的SLE治療究竟是怎樣的格局，臨床上迫切的臨床需求是什么？哪些突破性創新療法將在未來阻止更多悲劇的發生？?
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不死的癌癥
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SLE并非無藥可救?
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所謂系統性紅斑狼瘡，其發病機制復雜、臨床表現多樣，目前其發病機制尚未完全闡明，是自免系統疾病中較突出的疾病類型，突出表現為自身免疫性炎癥，血清中出現以抗核抗體（ANA）為代表的多種自身抗體及多器官和系統受累，一般情況下，SLE好發于育齡期女性，亞洲地區患病率約為2.5~9.9/10萬。?
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治療方面，雖然目前仍沒有明確有效的根治方法，臨床上仍以控制SLE疾病活動，改善臨床癥狀，緩解疾病或達到最低疾病活動度為主要目的，但隨著科學家對SLE的研究深入，其治療方式也從最初的部分緩解，逐漸實現了如今的完全緩解。
圖片來源：醫學界風濕免疫頻道?
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而根據藥物作用機制，SLE的藥物治療則又可以分為抗炎治療、免疫抑制治療與靶向治療三個主要方向：?
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抗炎治療：通常情況下，作為貫穿了SLE整個病程的基本用藥，代表藥物有非甾體抗炎藥、羥氯喹與糖皮質激素，其中羥氯喹之類的抗瘧藥，作為核心用藥原則通常建議患者優先使用，而當病情控制不佳后再逐漸加入激素治療，其中糖皮質激素作為臨床一線用藥，能有效抑制結締組織水平的提升，并且能夠調控組胺物質水平，是現階段SLE治療中最重要的藥物。?
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免疫抑制治療：其主要是通過抑制機體異常免疫表達來控制體內細胞及體液免疫應答，減輕組織免疫損傷，機制上主要包括清除致敏淋巴細胞、清除機體異常免疫反應中的淋巴細胞、清除非特異炎癥中的非淋巴樣細胞和抑制殘存的淋巴樣細胞的功能，代表藥物有環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。?
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生物靶向制劑：作為近年來迅速發展的治療方式，其核心機制主要包括抑制B和T淋巴細胞的活化，阻斷免疫細胞間的相互作用，以及抑制細胞因子的產生等，相較其他療法，其特點在于可作用于特定的病變部位，通過增加目標局部的藥物濃度來減輕藥物對正常組織和細胞的毒性作用，也提高了治療的特異性。?
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原則上來講，SLE無論過去還是未來，其都并非一款絕對意義上的絕癥，只是其特殊的致病機制所導致的治療困難，且因為現階段治療藥物普遍存在的較強的副作用，嚴重影響了患者的生存質量，因此目前SLE治療上正在逐漸由抗炎與免疫抑制劑向靶向抑制劑演變。?
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因此，以“激素替代”為方向新藥研發也在穩步進行中，成為眾多藥企爭相角逐的戰場。
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研發火熱
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SLE在研新藥活躍?
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據研究資料顯示，近年來隨著越來越多SLE發病機制的關鍵通路被揭示，如T、B淋巴細胞受體信號通路、細胞因子JAK-STAT信號通路、Toll樣受體信號通路等，顯著推動了多種靶向治療如生物制劑、小分子制劑、miRNA類似物以及基因工程T細胞免疫療法在SLE中的開發及臨床應用，目前全球范圍內已有多款治療SLE藥物出現。?
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據不完全統計，截至目前，全球共有279條在研管線用于治療系統性紅斑狼瘡適應癥，其中活躍管線（近3年有研究進展）共有180余條，占比62%，高于創新藥領域平均活躍占比，充分顯示了全球新藥對SLE領域的研發熱情。
數據來源：藥智數據、公開數據整理
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而從在研SLE新藥的臨床階段來看，處于臨床II期的管線數量最多，共計88款（活躍管線61款）；其次是臨床I期，共有80款（活躍管線56款）；而臨床III期，全球雖僅有21款藥物進入該階段，但其活躍管線比例卻明顯更高，有18款藥物活躍。
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百花齊放
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SLE療法迭代迅速?
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現階段SLE治療的追求并非一味要求“根治”，通常情況下尋求更合理、更低副作用的方式實現癥狀的“完全緩解”才是根本，因此SLE的在研新藥主要圍繞“激素替代”四個字進行。?
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而根據SLE在研新藥的技術類型，目前大致可分為小分子口服藥、單抗、雙抗、CGT等幾類。
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其中小分子藥物在研管線占比最高，單抗藥物發展最快，雙抗與CGT療法期望值最高，而三者也分別代表SLE治療的過去、現在與未來。?
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過去：小分子口服藥?
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小分子新藥的最大優勢在于其可口服、合成工藝簡單、生物利用度高，因此SLE新藥研發的早期大多都是圍繞小分子藥物進行。?
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發展至今，小分子SLE在研新藥的構成已相當復雜，既有新一代糖皮質激素“甲潑尼龍琥珀酸鈉 ”已處于注冊申請階段，也有氘可來昔替尼 、烏帕替尼、奧布替尼等小分子靶向藥進入臨床階段，而總體來看，由于小分子新藥選擇性作用于細胞表面分子或細胞內信號轉導途徑中的某些信號分子來緩解病情的方式成為現實，SLE小分子在研新藥也逐漸邁入了“靶向治療”時代。?
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目前，SLE的靶向治療可主要分為激酶抑制劑、鈣調磷酸酶抑制劑、促細胞凋亡的抑制劑與其他四大類，其中以JAK抑制劑與BTK抑制劑為主的激酶抑制劑，在所有在研管線中占比最大。
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JAK抑制劑：為細胞內非受體型蛋白酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四個成員，其抑制劑能夠抑制Janus 激酶信號傳導及轉錄激活蛋白（JAK-STAT）通路，影響細胞因子的信號轉導，從而減少異常免疫反應，其在SLE治療中時有新進展。研究較靠前的管線有BMS的氘可來昔替尼、艾伯維的烏帕替尼、禮來的巴瑞替尼；國內企業相關管線則有石藥歐意的SYHX-1901、愛科諾生物的AC-201、恒瑞醫藥的硫酸艾瑪昔替尼等。
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BTK抑制劑：為B細胞受體信號通路中的關鍵激酶，生理情況下，BTK參與調節B細胞成熟、增殖、分化、凋亡、細胞遷移等過程。其抑制劑能夠減少B細胞及固有免疫細胞的活化，進而調控異常免疫反應。該抑制劑也是SLE在研小分子靶向藥物中的主要方向，目前研究靠前主要有諾誠健華的奧布替尼、基因泰克的非盧替尼、默克的依伏替尼、BMS的伯來布替尼。?
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現在：單抗類藥物?
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在越來越多SLE發病機制的關鍵通路被揭示的過程中，除了小分子靶向制劑發展迅速外，靶向單抗也是目前最受期待的創新療法之一。?
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其中B、T淋巴細胞受體與細胞因子信號通路在SLE抗體藥物研發應用中最頻繁，是目前靶向治療研究的最主要方向，目前針對這些關鍵細胞/通路開發的單抗類藥物約30余種，比如熟知的貝利尤單抗、泰它西普、阿尼魯單抗等，另外還有多種靶向單抗已取得突破性成果。
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表1.?部分活躍SLE單抗靶向療法及分類（點擊查看大圖）
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從數據上來看，生物制劑在SLE 治療中的地位正在逐漸提高，其作用直接、副作用更小等特點也導致靶向抗體藥物等生物制劑在系統性紅斑狼瘡治療中發揮著越來越重要的作用。細節上，在靶向單抗領域，靶向B淋巴細胞方向的在研藥物數量明顯高于企業幾者，這主要源于B細胞更直接參與SLE系統性器官損傷的自身免疫致病過程，是引起自身抗體產生和免疫復合物在臟器沉積、激活補體導致器官功能進行性損傷的重要原因。?
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不過，現階段的靶向抗體藥物并非已經足夠完美，其在有效性方面仍存在不少問題，多數只能短時間內緩解患者的癥狀，因此SLE靶向單抗藥物的主要研究方向仍是尋找療效更顯著、更持久的方法。此外，由于SLE存在多種細胞/通路異常且交互關聯，未來多靶點聯合治療、治療性抗體的細胞內遞送突破或可為領域帶來新的機遇。?
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未來：雙抗、CGT
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現如今，雙抗在自免領域的研究越來越受關注，目前已取得不少前期成果，靶向B細胞和漿細胞是治療多種自身免疫疾病的關鍵策略，相較上述靶向單抗藥物而言，其具有更強特異性結合、更低不良反應、更低藥物劑量、更性價比生產成本等多種優勢。?
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目前來看，雙抗成為繼單抗藥物之后，SLE患者全新的治療選擇。?
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據不完全統計，目前全球活躍的SLE雙/三抗在研管線數量不多，也尚無任何一款治療系統性紅斑狼瘡的雙/三抗獲批上市，目前SLE雙抗療法的最高臨床階段僅位于臨床II期，預計短期內仍將處于來持續探索階段。
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表2.部分“活躍”SLE雙/三特異性抗體在研管線（點擊查看大圖）
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其中，貝林妥歐單抗與MGD-010兩款新藥的臨床進展最快，均處于臨床II期，前者作為全球第一個批準的雙特異性T細胞銜接器藥物，自2014年獲得FDA批準用于治療復發/難治性急性淋巴細胞白血病以來，其臨床應用逐漸輻射，應用指征也在不斷前移。?
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同時，Cullinan的CD19xCD3雙特異性抗體CLN-978用于治療中度至重度系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的適應癥近日也獲FDA新藥臨床試驗（IND）申請，也是首個在自身免疫性疾病中獲得FDA批準IND的CD19 T細胞銜接器（TCE）。?
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另外，羅氏也擁有一款CD20/CD3雙抗Mosunetuzumab，同時結合T細胞上的CD3和B細胞上的CD20，誘導T細胞靶向殺傷腫瘤細胞。其已經被納入針對紅斑性狼瘡的1期臨床試驗，以評估其在該疾病中的安全性和有效性。該試驗旨在評估Mosunetuzumab在SLE患者中的遞增劑量的安全性和耐受性、藥代動力學和藥效學，并為后續研究的劑量選擇提供依據。?
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除了雙抗創新療法，SLE新藥的另一個未來趨勢來源于CAR-T療法。
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早在2017年，首個CAR-T療法獲批用于治療血液癌癥之后，其關于系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的適應癥拓展就已開始。直到2022年《自然醫學》發表了一篇關于CAR-T細胞療法治療系統性紅斑狼瘡的最新研究，再次激起了全球系統性紅斑狼瘡CAR-T細胞療法的開發熱潮。?
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之所以CAR-T療法在SLE治療領域擁有足夠想象空間，其主要原因在于，研究過程中發現B細胞制備的CAR-T細胞，可以攻擊患者的B細胞群體，以此減少B細胞對自身正常細胞的錯誤攻擊，可使經治療的患者B細胞水平迅速降至接近零，有害的自身抗核抗體急劇下降，這就表明靶向CD19陽性B細胞的CAR-T細胞對治療系統性紅斑狼瘡是安全的，且可能具有優于目前已有療法的療效。?
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據不完全統計，全球已有超過20項關于SLE適應證的CAR-T療法在研，目前最高適應癥狀態為臨床II期，共有9個創新療法，不僅有諾華、阿斯利康等全球醫藥巨頭參與其中，更有藥明巨諾、亙喜生物、明聚生物等國內創新biotech企業領銜，充分顯示了全球生物醫藥公司對該療法的巨大興趣和信心。
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表3.部分“活躍”SLE領域CAR-T在研管線
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而更值得注意的是，這些療法中大多是靶向CD19陽性B細胞，少數靶向BCMA（B細胞成熟抗原）陽性的漿細胞，并且部分企業已經開始涉及同種異體通用型CAR-T，比如邦耀生物的BRL-301、瑞加美生物的RJMty19、恩瑞愷諾生物的KN-5501、Nkarta的NKX-019等。
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表4.部分“活躍”SLE領域異體CAR-T在研管線
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不過，對于CAR-T療法應用于SLE治療方面來講，通過異體技術解決患者可及性問題僅僅只是第一步，鑒于CAR – T細胞療法在癌癥患者身上有嚴重的副作用，導致致命的細胞因子釋放綜合征和神經毒性，因此系統性紅斑狼瘡的CAR-T細胞療法副作用也是各個臨床試驗首先要關注的問題。從目前的早期臨床試驗結果來看，接受CAR – T細胞輸注治療的系統性紅斑狼瘡患者幾乎沒有出現細胞因子釋放綜合征、神經毒性或感染等嚴重副作用。?
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但仍不可否認，CAR-T療法極有希望成為人類攻克SLE的關鍵點，也將是未來系統性紅斑狼瘡患者的重要治療選擇之一。?
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結語?
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顯而易見，在面對SLE這一巨大的藍海市場，海內外制藥企業均在加速推進。?
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隨著近年來越來越多關鍵通路被揭示，理想中的“激素替代”成為現實，靶向小分子藥物、單抗、雙抗與CAR-T療法的出現也為患者提供了更多治療期望。?
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并且，在SLE領域新藥研究這個領域，明顯可以看到更多中國biotech企業參與其中，且部分創新療法的臨床研究進度明顯處于地位。
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小分子口服藥方面，雖然其中BMS、艾伯維、禮來、默克、輝瑞等MNC企業的布局較深，但同樣不乏諾誠健華、石藥歐意、正大天晴、恒瑞醫藥等制藥強企深耕其中。?
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在單抗領域，其主要市場格局與小分子口服藥相類似，仍多以MNC為研發中堅力量，但參與其中的國產企業性質卻有所不同，多以天廣實生物、康諾亞生物、智翔金泰、華博生物等創新biotech企業為主。?
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而在雙/多抗與CAR-T領域，其市場格局卻大有不同，MNC企業的集中程度大幅下降，且研發進度不再處于絕對的領導地位，反而是神州細胞、億一生物、宜明昂科、藥明巨諾、亙喜生物與明聚生物等biotech企業研發占領“高地”。?
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而很明顯，以目前國內SLE新藥研發的趨勢來看，小分子、單抗等領域已不再是唯一的選擇，中國biotech力量反而更集中于雙/多抗、CAR-T等更新穎的市場領域。?
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未來，中國創新企業或真能借SLE如今“八仙過海，各顯神通”趨勢，完成對海外藥企真正意義上的“趕超”。
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來源：博藥/頭孢?
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