醫藥國際化原力新生之五：“中國質造”蝶變增強醫藥國際競爭力

帶著新的使命，我國醫藥產業向全球價值鏈中高端邁進。而要對標國際、推動醫藥產業的質量變革、效率變革、動力變革，就得利用“兩個市場、兩種資源”尋求品質提升能力、研發創新能力、市場拓展能力、資本運作能力。不少龍頭企業為此苦練內功，為高質量發展蓄力。

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“made in China”，在全球醫藥產業鏈中，過去很長一段時間里都被人關聯到“便宜”“低質”的標簽。然而近十年來我國醫藥產業大而不強的印象正在被打破。

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2017年，恒瑞醫藥40mg/ml多西他賽注射液被美國FDA指定為參比制劑（即同類仿藥申報美國FDA認證必須選擇其作為對照品進行一致性評價）；今年復宏漢霖順利通過HLX02曲妥珠單抗原液及制劑線的歐盟GMP現場核查，“中國籍”曲妥珠單抗首次獲歐盟GMP證書……這些產品的質量水平得到了歐美等國外監管部門的認可。 “質量強則國強”，質量對國家戰略的重要性不言而喻。隨著中國越來越多的藥品走向全球，中國制造正在用行動刷新外界的傳統認知。

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以質量來提升國家實力，是世界經濟發展的普遍規律。中國已成為世界第一大原料藥生產和出口國、第一大醫藥貿易國。接下來，中國要實現由大變強必須全面開展質量提升行動，推進與國際先進水平對標達標，來一場中國制藥的品質革命。

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精益求精，重塑工匠精神

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改革開放后，我國醫藥工業飛速發展，形成了醫藥中間體、原料藥、制劑和藥用輔料、包裝材料相匹配的完備工業體系，解決了我國“缺醫少藥”的困境。同時，我們也看到一批企業精益求精，一路走來在藥品全生命周期的每個環節里踐行著工匠精神。

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有著紅色基因的新華制藥就是這樣的代表。提起具有百年歷史的老藥阿司匹林，新華制藥書寫了時代的傳奇。建國后，加快臨床必需藥品的研發與生產成為了當務之急，新華制藥義不容辭承擔起阿司匹林的研制任務。1958年在老一代技術人員的不斷努力下，新華牌阿司匹林正式登陸中國市場，由此改變了我國使用阿司匹林依賴進口的局面。在當時，0到1的突破意義非凡，飽含了老一代技術人員的不懈努力，更是彰顯了中國工匠精神傳承。此后新華不斷深耕生產工藝，精心打造阿司匹林的產品品質，憑借顯著的質量、技術優勢，且主含量高、雜質少等特點，得到了國際市場的廣泛認可。2003年的小劑量阿司匹林——介寧的問世，更符合個體化用藥原則，促進了合理用藥的實現。幾十年來，新華在阿司匹林上的不斷投入與鉆研正是工匠精神中專注與精益求精的詮釋。

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深感質量是企業生命線的新華制藥投入8個億按照國際一流的GMP標準建設起現代醫藥國際合作中心，配備了先進的制劑生產設施、設備和分析儀器，組建了高水平的國際化質量、生產管理團隊。2018年11月正式啟用以來，先后于2018年12月通過中國GMP檢查，2019年7月通過英國MHRA GMP檢查，2020年1月通過了美國FDA的cGMP檢查，并多次通過Perrigo、Roche、Merck、Stada等多家國際知名企業的質量審計?！?0%以上原料藥產品出口歐美國家，每年接受百余次的客戶質量審計，客戶的每次審計都是改進自己的機會?！彼麄兲寡?，“通過參與不同國家的現場檢查，對我們自身的軟硬件基礎和質管體系也是非常大的考驗和推動?！苯衲?月現代醫藥國際合作中心206XY車間通過FDA的cGMP現場檢查，更是標志著新華制藥不僅是布洛芬的原料藥全球供應商，其布洛芬片劑也獲得了美國市場的通行證。

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從新華制藥身上我們看到了工匠精神的傳承，這是一種專注恪守、能夠甘于寂寞、精益求精、用心進取的精神。作為一個制藥人，將工匠精神根植內心，耕于朝夕，是責任更是擔當。

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全面與國際質量體系接軌

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實踐證明，質量管理遠非只是挑出不合格產品，而是全方位無死角地融入整個產品的開發流程中。以復宏漢霖踐行國際化戰略為例，建立全面完善的質量管理體系是其“走出去”的前提。

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“建全球領先的質量體系是我們創業時就立下的目標。因為生物類似藥門檻極高的最核心因素在于其極嚴格的生產質量體系建設，這也是跨國藥企壟斷全球生物藥市場的主要原因，建立起這樣的質量體系至少需要7-10年時間?！睋秃隄h霖介紹，十年如一日，他們對質量體系的建設孜孜不倦。尤其是最近幾年從無到有、到現在與國際接軌，這不是僥幸，而是多年的努力。從2017年起他們邀請外部專家做的mock audit（模擬審計）已超過30次，大大小小的發現項及整改項目累計超過500個。在“持續改進”這一質量文化的熏陶下，他們的GMP體系脫胎換骨。國產曲妥珠單抗HLX02歐盟上市申請獲EMA CHMP推薦批準，這足以從側面反映出復宏漢霖質量管理體系的高效與嚴謹。

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要融入國際醫藥市場，就需要建立起與國際接軌的質量體系。恒瑞遵循“質量源于設計”的理念，采用風險管理手段，按照國際GMP管理規范和美國FDA質量標準要求，實行對藥品全生命周期的質量管理，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的高質量藥品。“為打造高標準的質量體系，恒瑞聘請國際一流的質控專家，建立以質量體系為中心的GMP六大管理體系，將GMP貫徹到原料采購、藥品生產、控制及產品放行、貯存發運的全過程中，確保所生產的藥品符合預定用途、注冊要求和客戶要求；斥巨資不斷提升裝備水平，建立起擁有一流生產設備、國際標準化的生產車間?！?恒瑞醫藥表示，通過不斷的投入與改進，如今恒瑞的生產質量體系符合歐美等國家GMP標準，為產品國際化步伐打下了堅實的質量基礎。多西他賽被美國FDA指定為參比制劑；吸入用七氟烷、吸入用地氟烷和苯磺順阿曲庫銨注射液獲批在美上市銷售；注射用環磷酰胺則以零缺陷通過了美國FDA的GMP現場檢查，現在美國市場銷售量已超過原研產品……恒瑞已累計有注射劑、吸入劑和口服固體制劑等20個制劑產品通過歐美日等國的質量認證。產品質量升級與國際化唇齒相依。

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據EudraGMDP數據庫顯示，截止2019年12月10日，中國制藥企業歐盟GMP檢查總計為453次，僅2019年國內藥企通過歐盟GMP檢查的次數達到47次。而EDQM官網公布的數據，截止到2019年12月10日，國內藥企獲得的CEP證書247張。越來越多的中國企業認識到藥品質量的重要性并不斷自我錘煉，質量的提升也助力了中國產品的國際化開拓能力，中國制藥的國際影響力正在夯實與擴大中。

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就發達工業國的歷史經驗看，它們大多有通過一場質量革命來實現質量歷史性飛躍的經歷。如德國從19世紀80年代開始著力塑造“德國制造”，日本在二戰后掀起“質量救國”熱潮。研究海外同行Teva，我們發現，很多人稱他們是藥品拷貝者，但拷貝不走樣才叫實力。如在他們的生產理念里原料藥控制著藥品的整體質量。其生產的阿莫西林膠囊精選生產原料、原料雜質含量少純度高，原料均一性和穩定性好，有效期長達4年?？梢姡|量是制藥企業必須嚴守的陣地。中國制藥企業應自覺承擔起“企業是藥品安全第一責任人”的責任，主動對標巨頭與國際接軌。在當下對中國制藥業而言，實現制藥品質的根本性提升正當時。

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智能裝備助飛品質提升

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工欲善其事，必先利其器。制藥裝備作為藥品生產的基石，直接體現我國醫藥工業的發展水平。90年代末，以東富龍、新華醫療、迦南科技為代表的中國制藥裝備制造企業的迅速崛起，打破了國際制藥裝備企業對中國市場的壟斷。近20年來，作為制藥業的重要組成部分，中國制藥裝備行業加大科研力度，深刻理解GMP的內涵，緊緊圍繞藥品的生產工藝，研發具有自主知識產權的創新產品，通過不斷提高裝備的能力和穩定性助力藥品品質的提升。

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中國制藥裝備企業在上一個發展階段的努力方向是成為單一設備的領軍者，而現如今裝備行業的頭部企業已向整體解決方案供應商轉變，提供工藝、設備、工程一站式服務?！拔鞣絿页墒斓淖龇ㄊ牵帍S會找一家經驗豐富的整體解決方案供應商來提供工程總包服務，這類供應商擁有專業的制藥工程和工藝專家，制藥工程專家協助設備選型和整合，并直接參與車間設計和建設；工藝專家協助企業培訓指導技術工人。這種服務一直延續到企業拿到生產許可證，并生產出高品質的藥品為止。”據新華醫療介紹，目前科倫、雙鶴、石四藥、辰欣、齊都等知名輸液企業的制袋灌裝、自動物流、滅菌等全套設備多數是由新華醫療以總包方式提供的。

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最初新華醫療憑借滅菌器的技術優勢進入制藥裝備領域，其大輸液滅菌器產品在國內首輪GMP改造結束時市場占有率超過了80%。2004年其第一條非PVC軟袋大輸液生產線進入市場結束了當時非PVC軟袋大輸液進口設備在中國市場壟斷。如今新華醫療已是世界軟包裝輸液的知名供應商。2013年起，新華醫療開始借助資本力量在制藥裝備行業進行整合，通過收購拓展至固體制劑、中藥制劑、生物制劑領域，成為了國內領先的綜合型制藥裝備供應商。2014年投資控股的成都英德正是新華醫療進軍生物制藥領域的布局。當前新冠疫情下疫苗成為眾人所盼，英德已為國內主要新冠疫苗相關企業提供核心裝備和工程服務，助力中國疫苗的研發工作。

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今天藥物研發正在從小分子藥物到大分子藥物，普通注射劑到復雜注射劑發展，藥物制造正在向藥物創新、高質量發展轉型升級。作為藥物制造科學的組成部分，藥機科學研究如何源源不斷地開發出先進的藥物制造模式、下一代的藥物制造平臺，為藥物研發提供技術靈感和技術選擇，為藥物高質量制造帶來技術保障和技術創新，是制藥裝備企業的責任、價值，也是發展機遇。作為全球知名的凍干機制造商，東富龍緊跟全球藥物研發的最新發展，致力于藥物制造科學和藥機制造科學的創新發展。“2008年左右東富龍已成長為全球凍干機制造商的巨頭，但我們并不滿足于此，向自己提出‘What is next’？”上海東富龍相關負責人回憶道，他們與許多GMP專家、工程公司、藥廠用戶、藥機專家進行了深度的討論，最后得出的判斷是：自動化、隔離化、工藝連續化、系統集成化將日益成為無菌注射劑核心工藝流程的主流。這是東富龍系統化轉型的開始，而現在做智慧藥廠的交付者是東富龍對自己更高的定位。

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而在這條路上，東富龍之所以能夠做強，還與他們在藥品生產工藝方面的深入研究密不可分?！皬乃幬镅邪l到商業化生產轉換中，藥品工藝放大和技術轉移是關鍵的環節。而藥品工藝放大要基于對藥品工藝的深入理解和制藥裝備的深入理解，否則容易遭遇商業化生產中藥品批次質量不穩定的困擾。基于制藥裝備的深刻理解，藥機企業加大了藥品工藝的理解和中試平臺的研發投入。”東富龍介紹道，“如果來東富龍參觀，你會意外的發現東富龍是一家有‘藥’的味道的裝備企業?！睎|富龍組建了藥品工藝的專業隊伍，建立起了中試平臺、藥物QC檢查實驗室，致力于打造工藝工程師能力，助力藥廠研發團隊成功實現從藥品研發到商業化生產的快速轉換，讓裝備企業價值鏈與藥廠的價值鏈充分融合，這是東富龍追求的共贏。

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但我們也必須看到，國產制藥裝備行業的整體水平與國際先進水平相比依然存在差距。客觀分析，核心技術薄弱一直是限制國產制藥裝備發展的關鍵。廣州琺瑪珈智能設備公司坦言，“國產裝備在使用中常常會出現性能不穩定；清洗時出現死角、殘留污物難以清除；難以實現柔性化、連續性生產等情況。因此，裝備企業需不斷加強技術創新?！?009年琺瑪珈在意大利設立研發中心，全面吸收和掌握歐洲設備制造工藝和技術。通過不懈的努力，琺瑪珈的包裝設備通過CE、UL、CSA等國內外認證，符合GMP、FDA、歐盟GMP、TGA要求，實現了與國際先進水平的接軌。其首創的電子自動數粒機雙料門結構、雙色防偽噴碼機更是全球包裝設備領域首創技術。在研發創新上不斷追求的琺瑪珈，擁有200多項專利，其中有20多項發明專利，還制定了5個中國國家行業標準，成為了中國智能包裝設備行業的技術領軍企業。

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制藥裝備業正在攜手制藥行業發起了一場基于生產設備之上的工藝革命。如開篇所展現的一角，我們看到了中國制藥的巨變。今天我們說起“Made in China”更多的是品質、情懷和底氣。通過前述觀察和研究，可見中國制造的“品質革命”不僅肩負著中國制藥從產業低端邁向高端的歷史使命，也肩負著中國醫藥產業國際化走向更高質量和效益發展新模式、實現新跨越的重要責任，更是代表著中國醫藥產業的尊嚴。

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西方發達國家國際化實踐已超過200多年，而我們僅短短幾十年，這不僅是時間的距離，更有產業環境和發展道路的差別。我們清醒的認識到，中國制藥業在共性基礎能力方面依然薄弱，品質提升之路還需要政府、行業、企業的共同努力。近年來，隨著中國醫藥國際化不斷深入，外部監管機構對國內出口企業的現場檢查也越來越頻繁，從另一個角度來說也促使了國內醫藥企業對質量體系的重視。以中國企業收到的美國FDA簽發的警告信為例，據科睿唯安統計，在經歷了2016-2018年美國FDA在中國的現場檢查和警告信爆發期后，2019年警告信數量整體回落。中國在2019年接收到的警告信數量為11封，較2018年下降接近50%（2018年20封）。數據的回落部分說明了中國制藥出口企業在經歷合規陣痛后不斷持續強化的質量體系建設，以及整體制藥人員cGMP素質和意識的提高。

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2020年工信部要求做好工業質量品牌建設工作，著力增品種、提品質、創品牌，促進制藥高質量發展。構建以數字化為基礎的全過程質量管理體系，我國醫藥產業在品質革命的道路上掀起新風潮。

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