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2024-10-12

衰老是一個不可逆轉的過程，顯著特征在于各器官生理機能的逐步減退，進而增加了個體面臨生命終結的風險。其中，大腦的衰老過程與多種神經退行性疾病的演變存在著緊密的內在聯系。鑒于此，針對腦老化的深入研究，或許能為有效遏制與年齡增長密切相關的神經退行性疾病的進展開辟新的途徑。在審視衰老、腦老化以及神經退行性疾病所共有的諸多標志中，線粒體功能障礙占據了舉足輕重的地位，被視為這些復雜生理變化中的核心要素之一。

藏紅花素（Crocetin），作為一種源自藏紅花的水溶性胡蘿卜素類化合物，據早期科學研究揭示，其具備獨特性質，能夠影響血漿中水分子的排列結構，進而促進氧氣的有效擴散。這一特性使得藏紅花素在醫學領域展現出潛力，可應用于治療多種因低氧飽和度引發的疾病，通過促進氧氣輸送至缺氧組織，以改善患者的健康狀況。

近日，一篇名為“Crocetin Delays Brain and Body Aging by Increasing Cellular Energy Levels in Aged C57BL/6J Mice”的文章探討了了藏紅花素對于延緩大腦和身體衰老的益處。

圖1?論文首頁

藏紅花素可改善與年齡相關的腦功能惡化

該研究旨在通過為期四個月的藏紅花素治療，探究其對老年小鼠與年齡相關認知行為的影響。研究范圍涵蓋了記憶行為評估、血液學及生物化學分析，以及海馬體和能量代謝物基因表達譜的深入剖析。結果顯示，藏紅花素通過增強氧氣傳輸，顯著優化了老年小鼠的線粒體功能，進而提升其記憶能力、協調性及能量狀態，并展現出延長壽命的潛力。具體而言，在接受藏紅花素治療四個月后，小鼠的記憶表現與運動能力均獲得顯著提升。在空間記憶測試中，藏紅花組小鼠展現出更高效的記憶效率，具體表現為尋找食物時間縮短、在誘餌臂停留時間延長及錯誤進入非誘餌臂次數減少。同時，在開放場地測試中，藏紅花組小鼠的活動頻率、移動距離及速度均有所增加。藥代動力學分析進一步揭示，藏紅花素在腦內維持較低濃度，且未出現累積現象。綜上所述，藏紅花素對老年小鼠的認知及運動功能具有顯著且積極的改善作用（圖2）。

圖2 老年小鼠在慢性治療4個月后，腦功能有顯著改善

藏紅花素治療不同程度地改變了老年小鼠海馬體中基因的表達，從而改變了記憶行為

為深入探究藏紅花素對小鼠記憶行為影響的分子機制，研究采用了全轉錄組測序技術，對小鼠的海馬體進行了詳盡的分析。結果表明，藏紅花素治療顯著地引發了基因表達的變化。具體而言，一系列與改善腦功能和行為緊密相關的基因，如BDNF、GBBR2、GAD2以及DROSHA等，均呈現出上調的趨勢。與此同時，HCK、AMIGO3、TOP1MT以及LCP1等基因則受到抑制，呈現下調狀態。

尤為值得注意的是，線粒體電子傳遞鏈（ETC）相關基因的表達也發生了顯著的上調，這一發現為藏紅花素改善腦功能的分子機制提供了強有力的支持。進一步細化分析顯示，屬于ETC不同復合物的線粒體基因均發生了顯著的上調。這些上調的基因包括但不限于：與復合物I的NADH脫氫酶密切相關的ND1、ND2、ND4、ND4L、ND5以及ND6；復合物III的關鍵基因CYTB；復合物IV的Uqcrq；以及復合物V的ATP6和ATP8。這一系列基因表達的變化，直接促進了大腦功能和行為的顯著改善（圖3）。

圖3 藏紅花素治療后老年小鼠海馬基因表達差異分析

藏紅花素可上調ETC，在治療后的老年小鼠的大腦中產生更多的能量

研究通過應用基因本體論（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路分析技術，系統地識別了藏紅花素所調控的關鍵通路。結果表明，在小鼠海馬體受到藏紅花素處理的情況下，顯著上調的通路主要聚焦于能量代謝領域。GO點圖詳盡描繪了生物過程（BP）、分子功能（MF）以及細胞成分（CC）的分布情況，明確指出了線粒體作為能量代謝的核心場所，是藏紅花素發揮作用的主要靶點。MF分析則深入揭示了線粒體膜轉運體及參與能量代謝物生成的NADH脫氫酶等關鍵酶的活性增強，這為理解藏紅花素的作用機制提供了有力證據。

同時，針對上調基因的KEGG通路分析也支持了上述結論，明確指出氧化磷酸化（OXPHOS）過程是藏紅花素調控的核心路徑。綜上所述，該研究不僅證實了藏紅花素對海馬體能量代謝的顯著影響，還通過多層次的分子分析手段，揭示了其潛在的作用機制（圖4）。

圖4 藏紅花素對老年小鼠腦細胞電子傳遞鏈的影響

藏紅花素恢復了老年原代星形膠質細胞線粒體的ETC功能

研究還探討了在缺氧（7%氧）及常氧（21%氧）環境下，藏紅花素對原代星形膠質細胞處理24小時后的影響。結果顯示，在缺氧條件下，星形膠質細胞顯著表達高水平的HIF1α（缺氧誘導因子1α），而藏紅花素治療則顯著降低了HIF1α在缺氧及常氧條件下的表達，表明藏紅花素能有效促進細胞氧氣的正常利用，進而保護細胞免受氧化應激的損害（圖5）。

此外，在缺氧條件下，藏紅花素能夠降低星形膠質細胞中HIF1α的表達水平，這一發現進一步支持了藏紅花素在改善細胞氧氣供應、減輕氧化應激方面的積極作用。針對老年星形膠質細胞，研究觀察到，經藏紅花素處理后，線粒體膜電位得到增強，線粒體內膜蛋白ND5和ND6的表達量也顯著增加，同時伴隨著NAD+和ATP水平的提升。這些變化共同表明，藏紅花素具有增強線粒體功能、恢復細胞能量代謝狀態的作用（圖5）。

圖5 老年原發性星形膠質細胞在使用藏紅花素治療后，線粒體功能得到改善

藏紅花素上調了部分重要器官的能量水平，并提高雄性小鼠的平均壽命

經過對藏紅花素在大腦抗衰老效果的深入分析，研究進一步探究了其長期應用對于其他關鍵臟器如心臟、腎臟、肺部及肝臟能量代謝的潛在影響。結果顯示，持續性的藏紅花素治療不僅有效提升了心臟、腎臟、肺部及肝臟組織中的ATP與NAD+含量，而且顯著增強了這些臟器的代謝效率。值得注意的是，在治療過程中，除血小板計數發生了一定變化外，未觀察到顯著的生化及血液學指標異常。此外，藏紅花素治療還積極改善了實驗小鼠的神經肌肉協調性與抓握能力。尤為重要的是，藏紅花素顯著延長了小鼠的中位生存期，由原先的744天提升至876天，增幅達17.7%（圖6）。

圖6 藏紅花素上調了部分重要器官的能量水平，并提高雄性小鼠的平均壽命

結論

總之，藏紅花素能夠通過增強氧氣供應，進而優化線粒體功能，從而有助于減緩大腦衰老過程，并可能延長生物體的壽命。

參考文獻：

Choudhary S, Kumar V, Sharma K, et al. Crocetin Delays Brain and Body Aging by Increasing Cellular Energy Levels in Aged C57BL/6J Mice[J]. ACS Pharmacology & Translational Science. Published September 11, 2024

作者｜梅斯醫學

編輯 |?竹子

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文章來源：梅斯醫學