2024年，小分子藥物有哪些“高光時刻”？

2025-02-07

文章來源：藥智網(wǎng)

剛剛過去的2024年，小分子藥物再次站到了聚光燈下。

12月，諾華以29億美元收購小分子藥物PTC518，聚焦亨廷頓病；百濟(jì)神州以18億美元攬獲石藥集團(tuán)的SYH2039，探索實體瘤治療潛力。這些大額交易，連同年內(nèi)340起交易合作、730億美元的潛在交易總額，再次證明小分子藥物的戰(zhàn)略地位。

2024年，小分子藥物迎來了一系列突破性進(jìn)展，重新定義了疾病治療的可能性。本文將帶您回顧2024年小分子藥物領(lǐng)域的幾大“高光時刻”，看看它們是如何在醫(yī)藥行業(yè)舞臺上大放異彩的。

1. 小分子藥物，一直是行業(yè)寵兒

在FDA新藥批準(zhǔn)中，小分子藥物表現(xiàn)依舊亮眼。截止12月23日，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)57款新藥，其中30款為小分子藥物，占比超過50%。這一比例在過去近十年中平均為63%，最高達(dá)到75%，足以證明小分子藥物在新藥研發(fā)中的基礎(chǔ)地位。

2024年，小分子藥物的機制創(chuàng)新層出不窮。FDA批準(zhǔn)的30款小分子藥物中，37%為“first-in-class”療法，為未滿足的臨床需求提供新的治療選擇。

百時美施貴寶公司獲批的KarXT突破了傳統(tǒng)精神分裂癥治療方式，靶向膽堿能受體，成為數(shù)十年來首款新機制抗精神病藥物，突破了標(biāo)準(zhǔn)療法阻斷多巴胺受體的機制。Ohtuvayre是20多年來首個新機制COPD吸入療法，作為PDE3/4抑制劑，兼具支氣管擴張與抗炎作用，為患者提供更全面的癥狀緩解。

由于復(fù)雜的病理機制和患者的高異質(zhì)性，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）療法長期缺少進(jìn)展。2024年FDA還批準(zhǔn)了的NASH首款療法resmetiro，精準(zhǔn)靶向甲狀腺激素受體（THR）-β實現(xiàn)該領(lǐng)域的治療突破，顯著改善肝臟脂肪堆積、炎癥和纖維化，標(biāo)志著小分子藥物在復(fù)雜疾病治療中的獨特優(yōu)勢。

不僅在攻克常見病的治療瓶頸方面創(chuàng)造佳績，小分子藥物也為罕見病帶來了“首創(chuàng)”療法。Voydeya是治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）新療法，首次通過靶向補體系統(tǒng)中的因子D，從源頭降低血管外溶血風(fēng)險；與傳統(tǒng)因子C5療法相比，可大幅減少輸血需求。針對罕見的神經(jīng)退行性溶酶體貯積病——C型尼曼匹克病，arimoclomol通過獨特的細(xì)胞熱休克反應(yīng)共誘導(dǎo)機制，精準(zhǔn)靶向病因，顯著延緩疾病進(jìn)展，填補了該領(lǐng)域的臨床空白。

2. 小分子藥物研發(fā)如何借力突圍？

現(xiàn)代疾病復(fù)雜性和治療需求的多樣性，小分子藥物的突破不再是單打獨斗，而是越來越依賴醫(yī)藥公司、生物技術(shù)企業(yè)和研發(fā)平臺的合作。這種“合力”模式整合了機制探索、技術(shù)平臺和商業(yè)資源，將研發(fā)從孤立推進(jìn)轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖俚纳鷳B(tài)體系。

大型藥企是小分子藥物創(chuàng)新的主要推動力之一。這些企業(yè)擁有強大的研發(fā)能力和資金支持，能夠快速捕捉并推進(jìn)新興技術(shù)。2024年小分子藥物交易和并購合同總金額的前十大案例中，幾乎全部有大型藥企的身影。諾華出手頻繁，完成了四筆交易，總花費超過90億美元，金額最高的兩筆交易分別發(fā)生在年初和年末——2月以29億美元收購德國的MorphySy公司，12月又以29億美元的交易獲得針對亨廷頓病的PTC518藥物，展示了其對小分子藥物創(chuàng)新靶點的高度關(guān)注。

此外，吉利德以43億美元收購CymaBay，獲得其后期產(chǎn)品seladelpar，該藥物已于2024年8月獲得FDA加速批準(zhǔn)治療原發(fā)性膽汁性膽管炎，也是一款“first-in-class”重磅藥物。7月，禮來以32億美元收購了Morphic，堅定不移地進(jìn)軍靶向α4β7小分子藥物。

藥企不僅通過交易并購擴展其小分子藥物的研發(fā)布局，探索復(fù)雜適應(yīng)癥的新解決方案；同時也積極利用外部研發(fā)平臺合作，降低成本，提高效率，加速新藥面市。

全球一體化的新藥研發(fā)服務(wù)平臺，越來越成為眾多藥企建立深度合作的首選對象。專業(yè)研發(fā)平臺公司是小分子藥物創(chuàng)新的中堅力量之一。這些公司通過優(yōu)化研發(fā)流程，連接基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用，推動創(chuàng)新藥物的快速發(fā)展。例如，藥明康德等平臺公司不僅提供了從分子設(shè)計到生產(chǎn)的一體化解決方案，還通過全球化布局推動行業(yè)協(xié)作。這種模式不僅降低了研發(fā)成本，還大幅提高了研發(fā)效率，使得更多具有潛力的創(chuàng)新藥物能夠快速推進(jìn)到臨床階段。

除了提供一體化解決方案，采用自動化設(shè)備優(yōu)化流程，正在成為提升藥物研發(fā)效率和成功率的重要趨勢。例如，在生物分析領(lǐng)域，多家公司已開始采用自動化樣品處理和數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，以實現(xiàn)超高精度的藥物代謝與毒性研究。一些領(lǐng)先的研發(fā)平臺，如藥明康德，已通過飛克級（10?1?）精度的技術(shù)，能夠識別藥物在體內(nèi)的分解方式、毒副作用及潛在安全風(fēng)險，這為藥物設(shè)計的優(yōu)化和研發(fā)成功率的提高提供了堅實基礎(chǔ)。

在藥物代謝和藥代動力學(xué)研究（DMPK）方面，行業(yè)已廣泛應(yīng)用先進(jìn)的自動化洗籠機、自動化采血儀、自動化液體工作站及智能IT工具等設(shè)備。以藥明康德為例，通過將全球頂尖儀器與自動化系統(tǒng)整合，實現(xiàn)了行業(yè)領(lǐng)先的研究周轉(zhuǎn)速度。傳統(tǒng)的藥物早期篩選往往需要數(shù)周，而藥明康德將其縮短至5-7天。與此同時，用于IND申報的單次實驗僅需2周，極大加快了研發(fā)進(jìn)度。

圖片來源：藥明康德

據(jù)公開資料，2024年上半年美國FDA批準(zhǔn)的14款小分子中，有3款由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺支持；下半年預(yù)計藥明康德所服務(wù)的小分子中還將有3-5款獲得美國FDA批準(zhǔn)。由行業(yè)知名網(wǎng)站“獵藥人”從上萬個分子中評選出的2023年度10大明星小分子中，7款由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺賦能。這些成果源于藥明康德在小分子藥物研發(fā)領(lǐng)域多年的深耕實踐和逐步建立的成熟業(yè)務(wù)能力。

這得益于藥明康德成熟的CRDMO模式。其“R”端（Research）業(yè)務(wù)使得公司能夠不斷跟隨全球范圍內(nèi)具有創(chuàng)新機制的藥物，早期介入藥物發(fā)現(xiàn)階段，及早抓住創(chuàng)新機遇，并從上游到下游快速形成全鏈條能力。“R”端處在新藥研發(fā)早期，普遍投入大，但成功率低，相較于后期投入存在更大的不確定性，但藥明康德的CRDMO模式以其海量分子覆蓋足以網(wǎng)羅“確定性”并探索“創(chuàng)新性”。

根據(jù)藥明康德三季報，其化學(xué)業(yè)務(wù)平臺當(dāng)前服務(wù)R端客戶1,512家，在過去十二個月里為客戶成功合成并交付超過45萬個新化合物，同比增長7%。通過“R”端持續(xù)引流、D和M端的一體化推進(jìn)，目前全球大約每6個臨床期在研小分子，就有1個由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺提供服務(wù)。2023年全球銷售額前十的小分子，4款由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺服務(wù)生產(chǎn)。

3. 新技術(shù)如何讓小分子藥物“逆襲”？

小分子藥物一直被認(rèn)為是傳統(tǒng)藥物研發(fā)的“老大哥”，穩(wěn)重而可靠，但相比大分子藥物的迅猛發(fā)展，它們在創(chuàng)新上顯得有些滯后。

近兩年隨著一系列新技術(shù)的出現(xiàn)，小分子藥物迎來了“逆襲”的機會。從蛋白降解療法到人工智能的加持，這些創(chuàng)新為小分子藥物注入了新的生命力，讓它們在解決難治疾病、開辟新靶點等方面展現(xiàn)了巨大潛力。

蛋白降解療法提供了跨越傳統(tǒng)藥物研發(fā)限制的新路徑，特別是在小分子藥物的創(chuàng)新中。與傳統(tǒng)小分子藥物通過抑制蛋白活性來發(fā)揮作用不同，蛋白降解療法利用細(xì)胞內(nèi)天然的蛋白質(zhì)降解機制，將致病蛋白標(biāo)記并引導(dǎo)其被降解。這種機制為“不可成藥”靶點提供了新可能，特別是那些缺乏可結(jié)合口袋的蛋白或多功能復(fù)合蛋白。

目前，分子膠和PROTAC（靶向蛋白降解嵌合體）是這一領(lǐng)域的兩大核心技術(shù)。已有3款分子膠藥物成功上市；ARV-471的乳腺癌3期臨床研究備受矚目，有望成為PROTAC領(lǐng)域的首款獲批療法，位居行業(yè)前沿。

藥明康德在這一領(lǐng)域的布局始于分子膠技術(shù)出現(xiàn)的元年，目前已經(jīng)全面覆蓋10多個雙功能分子類型，技術(shù)競爭力處于行業(yè)前沿，支持了全球超過150家企業(yè)的研發(fā)需求，約占全球市場66%的份額。

圖片來源：藥明康德

此外，藥明康德還通過DEL技術(shù)平臺（DNA-encoded library）進(jìn)一步推動蛋白降解療法的發(fā)展。DEL通過將化合物與特定DNA標(biāo)簽相連接，結(jié)合高通量篩選技術(shù)，可在短時間內(nèi)快速識別具有潛力的候選分子，大幅提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率和精確性。

耶魯大學(xué)Craig M.Crews教授團(tuán)隊利用藥明康德DELight分子庫，發(fā)現(xiàn)了E3連接酶銜接體蛋白MAGE-A3的苗頭化合物，并成功開發(fā)了針對MAGE-A3的PROTAC分子。相關(guān)研究成果已于2024年8月刊登在《美國化學(xué)會雜志》（Journal of the American Chemical Society），再度證明了DEL技術(shù)在PROTAC開發(fā)中的關(guān)鍵作用。

Carig M.Crews教授作為PROTAC領(lǐng)域的先驅(qū)，創(chuàng)立了明星公司Arvinas和Halda Therapeutics。這兩家公司的多款蛋白降解藥物研發(fā)背后，都有藥明康德提供的關(guān)鍵技術(shù)支持。

DAC（Degrader-antibody conjugate，抗體偶聯(lián)降解劑）則為蛋白降解療法開辟了新的發(fā)展方向。2020年，這一技術(shù)首次被學(xué)術(shù)界報道，目前雖仍處于早期臨床階段，但進(jìn)展迅速。藥明康德賦助力基因泰克，設(shè)計出了一款BRD4降解劑GNE-987。韓國Orum公司CEO曾表示，與藥明康德的合作使得它們的先導(dǎo)化合物優(yōu)化周期縮短，大大加快了藥物發(fā)現(xiàn)工作。2022年，Orum開發(fā)的抗體-GSPT1降解劑成為首個進(jìn)入臨床試驗階段的DAC候選藥物，用于治療HER2陽性實體瘤。

人工智能（AI）正成為推動小分子藥物研發(fā)突破的核心驅(qū)動力之一。通過AI輔助分子設(shè)計和機制預(yù)測，研究人員能夠更高效地篩選出最佳化合物，加速新藥的發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。

2024年，AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域持續(xù)升溫。公開信息顯示，年內(nèi)已發(fā)生167起相關(guān)融資事件，總金額達(dá)62億美元，同比激增76%。其中，初創(chuàng)公司Xaira Therapeutics在4月完成了超10億美元的種子輪融資，成為本年度獲得最大單筆融資的新興企業(yè)之一，顯示出資本市場對AI制藥的高度認(rèn)可。

與此同時，醫(yī)藥巨頭也在加速布局AI。禮來和諾華分別與英國公司Isomorphic達(dá)成總額高達(dá)30億美元的合作協(xié)議，目標(biāo)是利用AI技術(shù)開發(fā)針對未公開靶點的小分子藥物。

AI制藥的管線成果同樣令人矚目。目前全球已有64家AI驅(qū)動的藥企進(jìn)入臨床階段，覆蓋128個候選藥物，其中有些已進(jìn)入3期臨床試驗。業(yè)內(nèi)預(yù)測，首款A(yù)I輔助研發(fā)的小分子藥物或?qū)⒃谖磥韮赡陜?nèi)上市，這將成為醫(yī)藥行業(yè)的新里程碑，進(jìn)一步驗證AI在藥物研發(fā)中的巨大潛力。

2024年，小分子藥物再次證明了它們在醫(yī)藥領(lǐng)域的重要地位。小分子藥物不再只是傳統(tǒng)治療的延續(xù)，而是在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、基因療法等新興領(lǐng)域中開辟了新的天地。未來的幾年，或許將會是小分子藥物煥發(fā)新生、迎接更多突破的高光時刻。

2024年，小分子藥物有哪些“高光時刻”？

1. 小分子藥物，一直是行業(yè)寵兒

2. 小分子藥物研發(fā)如何借力突圍？

3. 新技術(shù)如何讓小分子藥物“逆襲”？

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