文章來源：中國平安
呼吸1.0&2.0時代：政策破局+劑型升級重構國內行業(yè)格局
布地奈德集采大單品破局，初步構建國內呼吸1.0時代行業(yè)格局
吸入用布地奈德混懸液治療支氣管哮喘具備臨床優(yōu)勢，依然占據(jù)我國呼吸疾病吸入劑市場主導地位。吸入用布地奈德混懸液是治療支氣管哮喘的 主要藥物，屬于糖皮質激素（ICS）類藥物。布地奈德吸入后，主要在氣道及肺組織通過各環(huán)節(jié)的綜合作用，收縮擴張黏膜血管，提高支氣管平滑 肌和炎癥細胞對β2激動劑的敏感性等，對支氣管哮喘可產生良好治療作用。吸入用布地奈德混懸液除了治療哮喘、呼吸困難等臨床癥狀外，較其 他治療哮喘藥物具有更突出的抗炎作用。2023年，中國呼吸系統(tǒng)疾病吸入劑市場前五大品種分別為布地奈德、布地奈德福莫特羅、乙酰半胱氨酸、 沙美特羅替卡松、左沙丁胺醇等，合計市場份額占比近7成。其中布地奈德（在中國布地奈德通用名市場中，吸入用布地奈德混懸液占比超過90%） 市場規(guī)模為53億元，占中國呼吸系統(tǒng)疾病吸入劑市場的23.7%，復方制劑布地奈德福莫特羅吸入制劑市場規(guī)模為32億元，占比14.3%，位居第二。 吸入用布地奈德混懸液放量持續(xù)。布地奈德混懸液于2021年6月參與第五批全國集采，原研廠商阿斯利康產品落選，中選企業(yè)分別為正大天晴、健 康元、四川普銳特和長風藥業(yè)，本輪集中采購周期為期3年。根據(jù)米內網數(shù)據(jù)，2024H1，正大天晴、健康元、四川普銳特和長風藥業(yè)布地奈德混 懸液城市公立醫(yī)院銷售額分別為2.81、1.67、1.63、1.37億，合計市占率約60%，保持穩(wěn)健增長，第五批集采續(xù)標目前正在積極推進中。
劑型升級驅動呼吸行業(yè)邁進2.0時代，大浪淘沙見真金
一致性評價等技術指導標準日趨完善，高端吸入制劑成為我國產業(yè)政策端重點發(fā)力對象。我國CDE于2019-2021年陸續(xù)發(fā)布指導原則，對于高端吸入 制劑（非吸入溶液），在體外藥效和PK-BE基礎上，吸入制劑評價等效性需進行PD-BE或大臨床試驗，總體原則與FDA更接近，新指導意見的發(fā)布 有效規(guī)范了吸入制劑仿制藥的開發(fā)，有利促進了相關行業(yè)發(fā)展。2022年，工信部等九部門聯(lián)合發(fā)布的《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出重點開發(fā) 包括吸入制劑在內的多種復雜制劑，吸入制劑日益成為產業(yè)政策端重點發(fā)力對象。
沙美特羅替卡氣霧劑型對特定患者更具用藥優(yōu)勢，國內銷售額占比提升空間廣闊，由于吸入粉霧劑需要患者主動吸入藥物，對于兒童及老年人等 吸氣功能較差的患者或肺功能受損、哮喘急性發(fā)作等嚴重受限患者（臨床指標為最大吸氣流速較低），使用吸入粉霧劑可能造成藥物吸入不徹底， 并使少量藥物殘留在裝置內等問題。而吸入氣霧劑的動力來自于高壓氣體，相比于吸入粉霧劑，不需要外力，且具備速效、定量準確、清潔狀態(tài) 易保持等優(yōu)勢，根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》等臨床指南，吸入氣霧劑更有利于前述患者群體用藥。在仿制藥競爭更 為充分的國際市場，氣霧劑為沙美特羅替卡松的重要組成部分。根據(jù)Frost&Sullivan統(tǒng)計，2023年歐洲沙美特羅替卡松吸入氣霧劑銷售額占比約 為37%，對比國內僅2%的銷售額占比，國產沙美特羅替卡氣霧劑型占比提升空間廣闊。
先行者打響吸入制劑出海第一槍，開啟行業(yè)第二增長曲線
先行者打響國產吸入制劑出海第一槍。酒石酸阿福特羅霧化吸入溶液一種長效β2受體激動劑，用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。酒石酸阿福特 羅霧化吸入溶液原研廠家為Sunovion，商品名為Brovana，該產品最早于2006年獲得FDA批準。根據(jù)長風藥業(yè)公告，長風藥業(yè)酒石酸阿福特羅霧 化吸入溶液仿制藥已于2024年5月獲FDA批準上市，推動長風藥業(yè)成為國內少有的中美雙軌申報獲批的吸入制劑廠家。根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)，2023年 7月，谷森醫(yī)藥宣布順利遞交兩款重磅軟霧劑(噻托溴銨和異丙托溴銨/沙丁胺醇)的美國獨家首仿ANDA申請并獲受理。此外，健康元復方異丙托 溴銨吸入溶液于2024年獲菲律賓等新興市場國家批準上市，苑東生物納洛酮鼻噴正積極籌備美國上市，吸入制劑出海有望打造相關公司第二增 長曲線。
呼吸3.0時代：對因治療創(chuàng)新藥引領時代浪潮，頭部玩家爭先競渡
頭部Pharma聚焦尚未滿足臨床需求，助力國內呼吸3.0時代加速成長
呼吸慢病大適應癥部分患者臨床需求尚未滿足，是對因治療創(chuàng)新藥的重要發(fā)力方向。根據(jù)Frost&Sullivan分析，從全球主要呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率看， 除下呼吸道感染外（根據(jù)公司公告，健康元抗流感新藥瑪帕西沙韋已提交NDA，預計將于2025年上市），哮喘、間質性肺病和COPD位居呼吸慢 病發(fā)病率前三位，全球發(fā)病率分別為37.0、24.2、16.2/百萬人。目前治療呼吸類慢病的藥物以激素等廣譜藥物為主，雖然通過吸入給藥方法，但 由于其較強的藥效以及對免疫系統(tǒng)廣譜的抑制作用，長期使用仍會產生副作用，以布地奈德類的糖皮質激素為例，該藥物容易造成給藥經過區(qū)域 例如口腔，氣管的細菌感染。此外，傳統(tǒng)的激素和支氣管擴張藥物以緩解癥狀為主要目的，對于部分癥狀較為嚴重、需要接受長期維持治療的呼 吸慢病患者，傳統(tǒng)藥物治療效果有限，臨床需求依然尚未滿足，對因治療成為創(chuàng)新藥物的重點發(fā)力方向，助力呼吸3.0時代加速成長。
重癥哮喘傳統(tǒng)療法效果有限，無表型限制TSLP單抗療效顯著
全球哮喘患者群體數(shù)量龐大且穩(wěn)定增加。哮喘是肺部氣道的慢性炎癥，其特征是反復發(fā)作的喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽。哮喘癥狀是由于不同 程度的氣道阻塞引起的，通常由煙霧、壓力或呼吸道感染等過敏原引發(fā)。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2023年中國哮喘患病人數(shù)高達0.68億人， 預計到2033年哮喘患者將達到約0.78億人，2023-2033年CAGR為1.4%，而全球哮喘患者將從2023年的7.87億人增加至2033年的8.93億人， 2023-2033年CAGR為1.3%，均保持穩(wěn)定增加態(tài)勢。 我國哮喘診療水平仍有提升空間。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2023年，中國哮喘患者診斷率僅有28.8%，超七成患者未被診斷，且治療率僅有 28.3%，對比美國哮喘患者46.7%及40.0%的診斷率和治療率，我國哮喘患者的診斷率和治療率仍有提升空間。
新生代靶向TSLP單抗tezepelumab治療重癥哮喘患者無表型限制，已于2021年獲FDA批準上市。TSLP是支氣管上皮細胞來源的細胞因子，作用 于樹突狀細胞、肥大細胞、2型固有淋巴細胞和嗜酸粒細胞，促進Th2細胞分化和分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子，在炎癥級聯(lián)反應中位于上游 地位，與多種表型的重癥哮喘相關，因此抑制TSLP靶點將對多種表型哮喘具備治療效果。2021年，AstraZeneca和Amgen宣布FDA批準Tezspire （tezepelumab）用于12歲及以上重癥哮喘患者的附加維持治療，這是首個用于治療重癥哮喘，且無表型或生物標志物限制的生物制劑。根據(jù) 2021年NEJM文獻報道，III期臨床試驗顯示，Tezepelumab對比安慰劑治療重癥哮喘年化惡化率分別為0.93和2.10（RR=0.44，P<0.001），其中 嗜酸性粒細胞計數(shù)小于300的患者年化惡化率分別為1.02和1.73（RR=0.59），對低炎癥表型患者治療效果同樣顯著。此外，tezepelumab治療組 的安全性數(shù)據(jù)與安慰劑組無顯著臨床意義的差異。
國產P2X3創(chuàng)新藥安全性更佳，成為難治性慢性咳嗽治療新希望
全球難治性慢性咳嗽患病人數(shù)約2800萬，P2X3靶點有望成為慢咳治療新希望。難治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）是指經過常規(guī)治療后咳嗽仍 無明顯緩解，或無法明確病因的咳嗽，其特征是持續(xù)超過八周的頑固性咳嗽。全球RUCC病人超2800萬，中國超700萬，且受環(huán)境、人口老齡化、 后疫情時代等因素影響逐年遞增。目前，RUCC治療主要集中在癥狀管理方面，有效治療選擇有限，且缺乏長期治療方案。P2X3受體在神經系統(tǒng) 和呼吸系統(tǒng)中廣泛表達，其過度活化與慢性咳嗽等感覺神經元超敏化直接相關，調節(jié)抑制P2X3活性將可降低傳入神經興奮性以抑制咳嗽。 Camlipixant是BELLUSHealth開發(fā)的一種口服、高選擇性P2X3受體拮抗劑，Camlipixant通過選擇性抑制P2X3受體，可以降低難治性慢性咳嗽患 者的咳嗽頻率，且產生味覺紊亂的藥物相關不良事件的發(fā)生率僅6.5%相對較低。已公布的IIb期臨床試驗結果顯示：接受治療第28天時， Camlipixant兩種劑量水平（50mg和200mg，每日兩次給藥）使難治性慢性咳嗽患者經安慰劑調整的24小時咳嗽頻率降低了34%，且具有臨床意 義和統(tǒng)計學顯著性。2023年4月，GSK斥資20億美元收購BELLUSHealth將Camlipixant納入囊中。
支氣管擴張癥缺少有效治療藥物，DPP1抑制劑競爭格局良好
非囊性纖維化支氣管擴張癥缺少有效治療藥物，DPP1抑制劑有望破局。非囊性纖維化支氣管擴張癥（NCFBE）是一種嚴重的慢性肺病，由于感 染、炎癥和肺組織損傷的循環(huán)發(fā)生，支氣管永久性擴張。該病特征是頻繁的肺部惡化，需要抗生素治療和/或住院治療。根據(jù)海思科公司公告，據(jù) 不完全統(tǒng)計，我國7省市40歲以上居民患病率約為1.2%，目前尚無針對支氣管擴張的對因治療藥物，均為對癥治療以及處理并發(fā)癥，約有170萬— 600萬支氣管擴張患者無法得到適合的治療。DPP1抑制劑是可以通過減少非結構蛋白（NSPs）的活化，降低肺部炎癥和損傷，從而改善支氣管 擴張癥等炎癥性肺病的病理過程，有望與傳統(tǒng)的抗生素、黏液溶解劑、支氣管擴張劑、抗炎藥等對癥治療模式形成有力互補。 DPP1抑制劑首創(chuàng)藥物銷售峰值預期超50億美元，全球競爭格局良好。DPP1抑制劑全球僅3家進入中后期臨床階段，2024年5月，INSMED的全球 首創(chuàng)DPP1抑制劑Brensocatib治療NCFBE的III期數(shù)據(jù)達到主要終點，數(shù)據(jù)顯示，Brensocatib10mg和25mg與安慰劑相比，主要終點肺惡化年化率 分別降低21.1%和19.4%，F(xiàn)EV等數(shù)個次要終點亦有所改善，該產品預計2025年中期在美國上市，公司預計該產品單適應癥全球銷售峰值超50億 美元，潛在用藥人數(shù)超125萬人。BI和海思科的DPP1產品緊隨其后，處于臨床II期。其中，海思科的HSK31858片由公司自主研發(fā)，是一種口服、 強效和高選擇性的小分子抑制劑，2023年11月，海思科以1300萬美元首付款，4.62億美元交易總額將HSK31858海外權益授予意大利Chiesi制藥。 2024年9月，基于II期積極數(shù)據(jù)，HSK31858被CDE納入突破性療法。
呼吸4.0時代：前沿技術賦能創(chuàng)新靶點，是少數(shù)高水平選手的舞臺
AI全流程賦能靶點創(chuàng)新，助力打造特發(fā)性肺纖維化FIC產品
特發(fā)性肺纖維化市場空間廣闊，患者尚缺乏有效且安全的治療手段。根據(jù)長風藥業(yè)招股書，特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種嚴重的、形式特殊的 慢性、進行性纖維化性間質性肺炎，病因不清，主要發(fā)生在老年人中。由于其不可預測但進展緩慢，IPF的預后通常較差，五年生存率估計介于 20%至40%。2023年，全球IPF發(fā)病率達到約59.66萬人，預計到2033年將增至70.01萬人。在中國，這一人數(shù)于2023年達到約13.27萬人，預計 到2033年將增至14.03萬人。根據(jù)Frost&Sullivan預測，IPF疾病市場空間預計將于2030年超70億美元。目前全球范圍內僅有吡非尼酮和尼達尼布 兩款藥物獲批用于治療IPF，均為廣譜抗纖維化藥物，但治療效果相對有限，且存在肝毒性、胃腸道副反應等安全性問題，亟待開發(fā)作用靶點更 加精準的創(chuàng)新機制治療藥物，目前IPF適應癥包括PDGFR、autotaxin、VEGFR、ROCK2、LPA1、PDE4等多款治療藥物在研。
高端劑型賦能創(chuàng)新靶點，開啟呼吸慢病精準治療新紀元
高端吸入制劑賦能創(chuàng)新靶點并非二者簡單疊加，而是呼吸慢病精準治療時代的更優(yōu)選擇。吸入療法通過將藥物直接遞送到肺部、提高療效、提高 生物利用度和減少全身副作用，已充分被臨床實踐證明是治療呼吸類慢病的有效方式。而即便是對因治療藥物，除受首過效應影響外，相關靶點 可能在人體各器官中均有分布，口服或者注射等普通給藥方式使得藥物入血后全身暴露，可能在肺部以外器官發(fā)揮藥物活性而產生副作用。此外， 目前大部分生物藥采用注射給藥，相比于吸入制劑的無創(chuàng)給藥方式患者依從性存在劣勢。以PDE4靶點為例，阿斯利康的羅氟司特是經典的 PDE4抑制劑，具備抗炎活性，采用口服給藥，但該藥副作用較大，F(xiàn)DA在批準羅氟司特的同時也提醒患者該藥可能會引發(fā)精神方面問題，包括 情緒、思維及行為方面的變化，此外還可能會導致體重減輕，目前僅作為支氣管擴張劑的附加藥物使用。創(chuàng)新靶點疊加精確遞送吸入劑可以通過 提供靶向遞送、提高生物利用度和減少全身暴露而獲得更佳的有效性和安全性，從而改善患者預后并延長生存期。
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